يمكن للزنك أن يخفف من تلف الدماغ الناجم عن اضطراب وراثي نادر

يمكن للزنك أن يخفف من تلف الدماغ الناجم عن اضطراب وراثي نادر

تسبب اعتلالات دماغ الأطفال ذات الأصل الوراثي إعاقات حركية وعقلية شديدة منذ الولادة. أحد هذه الأمراض، الذي تم تحديده لأول مرة في عام 2013، ناجم عن طفرات في جين GNAO1. ولفهم التفاصيل الدقيقة للاضطرابات الناتجة، أجرى العلماء في جامعة جنيف (UNIGE) تحليلات ذرية وجزيئية وخلوية. واكتشفوا أن طفرة في GNAO1 تؤدي إلى استبدال أحد الأحماض الأمينية بآخر في تسلسل البروتين. وهذا يكفي لتعطيل آلية التنشيط والتعطيل للبروتين المشفر، وبالتالي تغيير قدرة الخلايا العصبية على التواصل بشكل صحيح مع بيئتها. ويمكن لجزيء الزنك البسيط، الذي يشيع استخدامه في سياقات أخرى، أن يستعيد وظيفة البروتين المتأثر بهذه الطفرات جزئيًا على الأقل. توفر هذه النتائج، التي نشرت في مجلة Science Advances، الأمل في علاج يمكن أن يغير حياة المرضى وعائلاتهم.

يُظهر الأطفال الذين لديهم طفرات في جين GNAO1 اضطرابات سريرية كبيرة: تأخر في النمو الفكري والحركي، وحركات لا يمكن السيطرة عليها، وصرع أكثر أو أقل شدة، مصحوبًا أحيانًا بتلف الدماغ وضمور. يقوم GNAO1 بتشفير بروتين يسمى "Gαo"، وهو أحد أهم اللبنات الأساسية للخلايا العصبية. يوضح فلاديمير كاتانايف، الأستاذ في قسم فسيولوجيا الخلية والتمثيل الغذائي في كلية الطب بجامعة UNIGE: "هذه الطفرة سائدة متغايرة الزيجوت، مما يعني أن إحدى نسختي الجين فعالة والأخرى متحورة". الذي قاد هذا البحث. "حتى لو كانت الخلايا العصبية تحتوي فقط على نصف البروتينات الطبيعية، فإن النتائج مدمرة للتطور العصبي."

حمض أميني واحد معدل

يتم تنشيط بروتينات Gαo الوظيفية عند ربطها بالنيوكليوتيدات التي تسمى GTP ثم يتم إلغاء تنشيطها عن طريق التحلل المائي. وهذا يسمح للبروتينات باتباع دورة التنشيط والتعطيل اللازمة لوظيفة الخلية. تؤدي الطفرات في جين GNAO1 إلى استبدال أحد الأحماض الأمينية في Gαo بآخر. يتم تنشيط هذه البروتينات المتحورة بسرعة كبيرة ولكنها غير قادرة على إجراء التحلل المائي. لذلك أنت محاصر في حالة تنشيط دائمة. "وُجد أن هذه الطفرات تؤثر بشكل غير مباشر على حمض أميني مهم للتحلل المائي GTP: الجلوتامين 205. عادة، يقع هذا الجلوتامين هيكليًا مقابل GTP، مما يسمح بالتحلل المائي." "ومع ذلك، في حالة حدوث طفرة مرضية، يتم إزاحة هذا الجلوتامين: هذه المسافة الهيكلية تمنع هذه الآلية من الحدوث"، يوضح فلاديمير كاتانايف. ومن خلال تعطيل التفاعلات مع بروتينات غشاء الخلية، تغير هذه الطفرات قدرة الخلايا العصبية على التواصل مع بيئتها.

جزيء معروف منذ عقود

واستند العلماء في دراستهم الإضافية إلى هذه النتائج الأساسية الأولية. "في نهاية المطاف، هدفنا هو إيجاد علاج يمكن أن يخفف من أعراض المرض ويحسن نوعية الحياة للمرضى وأسرهم." ولتحقيق هذه الغاية، أجرى فريق البحث فحصًا عالي الإنتاجية لآلاف الأدوية المعتمدة بهدف تحديد جزيء قادر على إعادة تنشيط التحلل المائي. "في الواقع، في الأمراض النادرة، لا توجد عادةً طريقة لتطوير جزيء جديد تمامًا. وبدلاً من ذلك، يمكن أن تكون إعادة استخدام جزيئات الأدوية المتوفرة بالفعل والمعتمدة والآمنة بمثابة استراتيجية ناجحة." يضيف فلاديمير كاتانايف.

برز جزيء واحد، وهو بيريثيون الزنك: فهو يصحح فقدان التفاعلات داخل الخلايا عن طريق تقريب الجلوتامين 205 من موضعه الهيكلي الطبيعي، مما يسمح بحدوث التحلل المائي GTP.

هذا دواء قديم مضاد للفطريات ومضاد للبكتيريا يستخدم في شكل كريم لعلاج بعض الأمراض الجلدية. لقد اتخذنا التحليل خطوة أخرى إلى الأمام لمعرفة ما إذا كان هذا الجزيء فعالاً كليًا أم جزئيًا. وتبين أن أيون الزنك فعال هنا. "من السهل جدًا العثور عليه في أي صيدلية وقد تمت الموافقة عليه بالفعل لعلاج الاكتئاب الخفيف والأرق وحتى بعض اضطرابات النمو لدى الأطفال."

فلاديمير كاتانايف، أستاذ، قسم فسيولوجيا الخلية والتمثيل الغذائي، كلية الطب بجامعة جنيف

نموذج طيران لتأكيد هذه النتائج

ولتأكيد هذه النتيجة، استخدم فريق البحث نموذجًا حيوانيًا مبتكرًا: ذبابة ذبابة الفاكهة. يوضح ميخائيل سافيتسكي، الباحث في مختبر فلاديمير كاتانييف والمتخصص في نمذجة الأمراض في ذبابة الفاكهة: "لقد قمنا بتعديل جينوم الذباب لإعادة إنتاج طفرة جين GNAO1 مع الحفاظ على نسخة طبيعية من الجين كما هو الحال في البشر". "كان الذباب يعاني من مشاكل في الحركة وقصر العمر." ومع ذلك، فإن إضافة الزنك إلى نظامهم الغذائي مدى الحياة بدءًا من مرحلة اليرقات يزيل هذه الأعراض تمامًا تقريبًا. "هذه النتيجة مذهلة حقا، خاصة وأن الزنك مادة آمنة للغاية ويمكن تحملها بشكل جيد وغير مكلفة." تبدو التجارب الأولى على المرضى واعدة؛ وينبغي الآن إجراء الدراسات السريرية لتقييم ما إذا كان من الممكن قياس التحسن على المدى الطويل.

مصدر:

جامعة جنيف

مرجع:

لاراساتي، Y. A.، وآخرون. (2022) استعادة نشاط GTPase والتفاعلات الخلوية لطفرات Gαo بواسطة Zn2+ في نماذج اعتلال الدماغ GNAO1. التقدم العلمي. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.