Tsink võib leevendada haruldase geneetilise häire põhjustatud ajukahjustusi

Tsink võib leevendada haruldase geneetilise häire põhjustatud ajukahjustusi

Geneetilise päritoluga laste entsefalopaatia põhjustab sünnist saati raskeid motoorseid ja vaimseid häireid. Üks neist haigustest, mis tuvastati esmakordselt 2013. aastal, on põhjustatud GNAO1 geeni mutatsioonidest. Tekkinud häirete täpsemate üksikasjade mõistmiseks viisid Genfi ülikooli (UNIGE) teadlased läbi aatomi-, molekulaar- ja rakuanalüüse. Nad avastasid, et GNAO1 mutatsioon põhjustab valgujärjestuses ühe aminohappe asendamise teisega. Sellest piisab kodeeritud valgu aktiveerimise ja deaktiveerimise mehhanismi katkestamiseks, muutes seeläbi neuronite võimet oma keskkonnaga õigesti suhelda. Lihtne tsingimolekul, mida tavaliselt kasutatakse muudes kontekstides, võib vähemalt osaliselt taastada nende mutatsioonide poolt mõjutatud valgu funktsiooni. Need ajakirjas Science Advances avaldatud tulemused annavad lootust ravile, mis võib muuta patsientide ja nende perekondade elu.

GNAO1 geeni mutatsioonidega lastel ilmnevad olulised kliinilised häired: intellektuaalse ja motoorse arengu hilinemine, kontrollimatud liigutused ja enam-vähem raske epilepsia, millega mõnikord kaasneb ajukahjustus ja atroofia. GNAO1 kodeerib valku nimega "Gαo", mis on neuronaalsete rakkude üks olulisemaid ehitusplokke. "See mutatsioon on heterosügootne dominantne, mis tähendab, et üks kahest geenikoopiast on funktsionaalne ja teine ​​on muteerunud," selgitab UNIGE arstiteaduskonna rakufüsioloogia ja metabolismi osakonna professor Vladimir Katanajev. kes seda uurimistööd juhtis. "Isegi kui neuronitel on ainult pooled normaalsetest valkudest, on tulemused neuroloogilise arengu jaoks laastavad."

Üks aminohape modifitseeritud

Funktsionaalsed Gαo valgud aktiveeritakse, kui need on seotud nukleotiidiga, mida nimetatakse GTP-ks, ja seejärel deaktiveeritakse hüdrolüüsi teel. See võimaldab valkudel järgida raku funktsioneerimiseks vajalikku aktiveerimis- ja deaktiveerimistsüklit. GNAO1 geeni mutatsioonid põhjustavad ühe aminohappe Gαo asendamise teisega. Need muteerunud valgud aktiveeruvad väga kiiresti, kuid ei suuda hüdrolüüsi läbi viia. Seetõttu olete lõksus püsivas aktiveerimisseisundis. "Leiti, et need mutatsioonid mõjutavad kaudselt GTP hüdrolüüsi jaoks olulist aminohapet: glutamiini 205. Tavaliselt asub see glutamiin struktuurselt GTP vastas, võimaldades hüdrolüüsi." Patoloogilise mutatsiooni korral aga see glutamiin nihkub: see struktuurne distants takistab selle mehhanismi toimumist," selgitab Vladimir Katanajev. Häiretes vastasmõju rakumembraani valkudega, muudavad need mutatsioonid neuronite võimet oma keskkonnaga suhelda.

Aastakümneid tuntud molekul

Teadlased põhinesid oma edasisel uurimisel nendel esialgsetel põhitulemustel. "Lõppkokkuvõttes on meie eesmärk leida ravi, mis leevendaks haiguse sümptomeid ja parandaks patsientide ja nende perekondade elukvaliteeti." Sel eesmärgil viis uurimisrühm läbi tuhandete heakskiidetud ravimite suure läbilaskevõimega sõelumise eesmärgiga tuvastada molekul, mis on võimeline hüdrolüüsi taasaktiveerima. "Tegelikult ei ole haruldaste haiguste puhul tavaliselt mingit võimalust täiesti uut molekuli välja töötada. Selle asemel võib juba olemasolevate, heakskiidetud ja ohutute ravimimolekulide taaskasutamine olla edukas strateegia." , lisab Vladimir Katanajev.

Üks molekul, tsinkpüritioon, paistis silma: see korrigeerib rakusiseste interaktsioonide kadumist, viies glutamiin 205 oma normaalse struktuurse positsiooni lähedale, võimaldades GTP hüdrolüüsil.

See on vana seenevastane ja antibakteriaalne ravim, mida kasutatakse kreemi kujul teatud nahahaiguste korral. Võtsime analüüsi sammu edasi, et näha, kas see molekul oli täielikult või osaliselt efektiivne. Selgub, et tsingiioon on siin efektiivne. "Seda on väga lihtne leida igast apteegist ja see on juba heaks kiidetud laste kerge depressiooni, unetuse ja isegi mõnede arenguhäirete raviks."

Vladimir Katanajev, UNIGE arstiteaduskonna rakufüsioloogia ja -metabolismi osakonna professor

Lennumudel nende tulemuste kinnitamiseks

Selle tulemuse kinnitamiseks kasutas uurimisrühm uuenduslikku loomamudelit: Drosophila kärbest. "Me muutsime kärbeste genoomi, et reprodutseerida GNAO1 geeni mutatsiooni, säilitades samal ajal geeni normaalse koopia nagu inimestel," selgitab Vladimir Katanajevi labori teadur ja Drosophila haiguste modelleerimise spetsialist Mihhail Savitskiy. "Kärbestel olid liikumisprobleemid ja lühenenud eluiga." Tsingi lisamine nende dieeti kogu eluks alates vastsete faasist kõrvaldas need sümptomid aga peaaegu täielikult. "See tulemus on tõeliselt hämmastav, eriti kuna tsink on väga ohutu, hästi talutav ja odav aine." Esimesed patsiendiuuringud tunduvad paljulubavad; Nüüd tuleks läbi viia kliinilised uuringud, et hinnata, kas paranemist on võimalik pikemas perspektiivis mõõta.

Allikas:

Genfi ülikool

Viide:

Larasati, Y. A. et al. (2022) GTPaasi aktiivsuse ja Gαo mutantide rakulise interaktsiooni taastamine Zn2 + abil GNAO1 entsefalopaatia mudelites. Teaduse edusammud. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

.