O zinco pode aliviar danos cerebrais causados ​​por uma doença genética rara

O zinco pode aliviar danos cerebrais causados ​​por uma doença genética rara

As encefalopatias pediátricas de origem genética causam graves deficiências motoras e mentais desde o nascimento. Uma destas doenças, identificada pela primeira vez em 2013, é causada por mutações no gene GNAO1. Para compreender os detalhes mais sutis das perturbações resultantes, cientistas da Universidade de Genebra (UNIGE) conduziram análises atômicas, moleculares e celulares. Eles descobriram que uma mutação no GNAO1 faz com que um aminoácido seja substituído por outro na sequência da proteína. Isto é suficiente para perturbar o mecanismo de activação e desactivação da proteína codificada, alterando assim a capacidade dos neurónios de comunicarem correctamente com o seu ambiente. Uma simples molécula de zinco, comumente usada em outros contextos, poderia restaurar, pelo menos parcialmente, a função da proteína afetada por essas mutações. Estes resultados, publicados na revista Science Advances, oferecem esperança para um tratamento que poderá mudar a vida dos pacientes e das suas famílias.

Crianças com mutações no gene GNAO1 apresentam distúrbios clínicos significativos: atraso no desenvolvimento intelectual e motor, movimentos incontroláveis ​​e epilepsia mais ou menos grave, por vezes acompanhada de danos cerebrais e atrofia. GNAO1 codifica uma proteína chamada “Gαo”, que é um dos blocos de construção mais importantes das células neuronais. “Essa mutação é heterozigótica dominante, o que significa que uma das duas cópias do gene é funcional e a outra sofre mutação”, explica Vladimir Katanaev, professor do Departamento de Fisiologia Celular e Metabolismo da Faculdade de Medicina da UNIGE. que liderou esta pesquisa. “Mesmo que os neurônios tenham apenas metade das proteínas normais, os resultados são devastadores para o desenvolvimento neurológico.”

Um único aminoácido modificado

As proteínas funcionais Gαo são ativadas quando ligadas ao nucleotídeo chamado GTP e são então desativadas por hidrólise. Isso permite que as proteínas sigam um ciclo de ativação e desativação necessário para o funcionamento celular. Mutações no gene GNAO1 resultam na substituição de um aminoácido em Gαo por outro. Estas proteínas mutadas são ativadas muito rapidamente, mas são incapazes de realizar a hidrólise. Você está, portanto, preso em um estado permanente de ativação. “Descobriu-se que essas mutações afetam indiretamente um aminoácido crucial para a hidrólise do GTP: a glutamina 205. Normalmente, essa glutamina está estruturalmente localizada em frente ao GTP, permitindo a hidrólise.” No entanto, no caso de uma mutação patológica, esta glutamina é deslocada: esta distância estrutural impede que este mecanismo ocorra", explica Vladimir Katanaev. Ao interromper as interações com as proteínas da membrana celular, estas mutações alteram a capacidade dos neurónios de comunicarem com o seu ambiente.

Uma molécula conhecida há décadas

Os cientistas basearam seus estudos adicionais nesses resultados básicos iniciais. “Em última análise, nosso objetivo é encontrar um tratamento que possa aliviar os sintomas da doença e melhorar a qualidade de vida dos pacientes e de suas famílias.” Para tanto, a equipe de pesquisa realizou uma triagem de alto rendimento de milhares de medicamentos aprovados com o objetivo de identificar uma molécula capaz de reativar a hidrólise. "Na verdade, nas doenças raras normalmente não há forma de desenvolver uma molécula completamente nova. Em vez disso, a reorientação de moléculas de medicamentos já disponíveis, aprovadas e seguras pode ser uma estratégia bem-sucedida." , acrescenta Vladimir Katanaev.

Uma molécula, a piritiona de zinco, se destacou: corrige a perda de interações intracelulares ao aproximar a glutamina 205 de sua posição estrutural normal, permitindo que ocorra a hidrólise do GTP.

Este é um antigo medicamento antifúngico e antibacteriano usado em forma de creme para certas doenças de pele. Levamos a análise um passo adiante para ver se essa molécula era total ou parcialmente eficaz. Acontece que o íon zinco é eficaz aqui. “É muito fácil de encontrar em qualquer farmácia e já está aprovado para o tratamento de depressão leve, insônia e até alguns distúrbios de desenvolvimento em crianças”.

Vladimir Katanaev, Professor, Departamento de Fisiologia Celular e Metabolismo, Faculdade de Medicina da UNIGE

Um modelo de voo para confirmar esses resultados

Para confirmar este resultado, a equipa de investigação utilizou um modelo animal inovador: a mosca Drosophila. “Modificamos o genoma das moscas para reproduzir a mutação do gene GNAO1, mantendo uma cópia normal do gene como nos humanos”, explica Mikhail Savitskiy, pesquisador do laboratório de Vladimir Katanaev e especialista em modelagem de doenças em Drosophila. “As moscas tinham problemas de mobilidade e vida útil reduzida.” No entanto, adicionar zinco à sua dieta durante toda a vida, desde a fase larval, eliminou quase completamente esses sintomas. “Este resultado é verdadeiramente surpreendente, especialmente porque o zinco é uma substância muito segura, bem tolerada e barata.” Os primeiros ensaios com pacientes parecem promissores; Estudos clínicos devem agora ser realizados para avaliar se uma melhoria pode ser medida a longo prazo.

Fonte:

Universidade de Genebra

Referência:

Larasati, Y.A., et al. (2022) Restauração da atividade GTPase e interações celulares de mutantes Gαo por Zn2+ em modelos de encefalopatia GNAO1. Avanços científicos. doi.org/10.1126/sciadv.abn9350.

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