Biokemiallisen yksilöllisyyden geneettisen säätelyn aineenvaihduntatutkimus

Biokemiallisen yksilöllisyyden geneettisen säätelyn aineenvaihduntatutkimus

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa vuonna Naturopatia Tutkijat tutkivat systemaattisesti lähes 20 000 naisen ja miehen genomeja yli 900 metaboliitin osalta.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Ihmiskehossa kiertävät aineenvaihduntatuotteet heijastavat ihmisen fysiologiaa ja yksilön kemiallista ainutlaatuisuutta. Ihmisen aineenvaihdunta on säätelemätön useissa sairauksissa, ja siihen vaikuttavat useat ruokavalioon liittyvät, geneettiset, lääkkeisiin liittyvät ja sairauteen liittyvät tekijät. Saatavilla on laaja valikoima korkean suorituskyvyn biolääketieteen tekniikoita, jotka mahdollistavat ihmisen fysiologiaan vaikuttavien geneettisten tekijöiden arvioinnin; eri metaboliittien yhteissäätelyä koskevat tiedot ovat kuitenkin rajallisia.

Opiskelusta

Tässä tutkimuksessa tutkijat tutkivat ihmisen fysiologian vaihtelun geneettisiä tekijöitä käyttämällä kohdentamattomia metabolomia tietoja.

Ryhmä analysoi 913 metaboliitin geneettistä arkkitehtuuria > 14 000 yksilössä. Tietoja käytettiin määrittämään geneettisesti vaikuttavia metabotyyppejä (GIM) tai metaboiittiryhmiä, joihin vaikutti yleinen geneettinen signaali ≥1,0. Näytteitä analysoitiin kahdesta Yhdistyneessä kuningaskunnassa (UK) kohorttitutkimuksessa: INTERVAL ja EPIC-Norfolk. Metaboliitit mitattiin nestekromatografialla ja massaspektrometrialla ja luokiteltiin sukulaisiksi lipidi-, aminohappo-, ksenobiootti-, nukleotidi-, peptidi-, hiilihydraatti-, kofaktori- ja vitamiini- ja energia-aineenvaihduntaan.

Yhdisteet, joiden kemiallinen identiteetti oli epävarma, nimettiin yhdisteiksi, joihin ei ole merkitty huomautuksia. Analyysia varten suoritettiin monimuuttuja lineaarinen regressiomallinnus. EPIC-Norfolkin näytteille tehtiin aineenvaihduntamittauksia vuosina 2015–2017. Aineenvaihduntatasot arvioitiin kahdessa noin 6 000 näytteen sarjassa. Ryhmä validoi alueelliset vartijavariantti-aineenvaihduntayhdistykset löydösjoukon ja validointijoukon tietojen meta-analyysin avulla.

EPIC-Norfolk-tutkimuksen osallistujista 5 698 ja 5 841 henkilöä määritettiin validointi- ja löytösarjoihin. Genotyypitys- ja imputointianalyysit suoritettiin, joissa ryhmä laskee geneettisesti ennustetut metaboliittitasot ("aineenvaihduntapisteet") Yhdistyneen kuningaskunnan Biopankin osallistujille käyttämällä painotettuja geneettisiä pisteitä ja arvioi heidän assosiaationsa 1 457 lajiteltuun sairaustermiin ("phecodes"). Genominlaajuinen assosiaatioanalyysi (GWAS) suoritettiin kullekin metaboliitille erikseen näytteille. Lisäksi suoritettiin ehdollisia analyysejä, kolokalisaatioanalyysejä ja rikastusanalyysejä IEM:tä (metabolian synnynnäisiä virheitä) aiheuttaville geeneille.

Alleelinen heterogeenisyys arvioitiin ja eri metaboliittien geneettinen yhteissäätely arvioitiin. Ryhmä suoritti myös fenotyyppisiä analyyseja metaboliitteihin liittyville geneettisille varianteille, ja ilmiönlaajuiset metaboliset assosiaatiot määritettiin. Tulokset validoitiin teknisesti käyttämällä WES (Whole Exome Sequence) -tietoja 3 924 INTERVAL-tutkimusnäytteestä.

Genetiikka ja genomiikka e-kirja

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa ilmainen kopio

Todennäköisimmät syy-geenit määritettiin ja varianttien assosiaatioiden uutuus arvioitiin vertaamalla tuloksia kahden aiemmin tehdyn tutkimuksen tuloksiin. Tunnistautuneiden geneettisten assosiaatioiden ja manuaalisesti kuratoidun tieteellisen kirjallisuuden perusteella aineenvaihduntatuotteita säätelevät erittäin luotettavat kausatiiviset geenit kumottiin ja niiden kliininen merkitys arvioitiin yli 1 400 fenotyypin osalta.

Tulokset

Harvinaisten IEM:tä aiheuttavien geenien fenotyyppisten ja metabolisten esitysten lähentymistä havaittiin yleisessä populaatiossa tunnistettujen geenien geneettisten varianttien kanssa. Kaikkiaan tunnistettiin 423 GIM:ää, joista pääasiassa ≤15 geneettistä varianttia ja ≤89 metaboliittia. 62 %:ssa (n=264) GIM:istä yksi geeni 253:sta todennäköisestä syy-geenistä määritettiin laajan tiedon louhinnan perusteella. GIM:t, kuten steroidi 5a-reduktaasi 2 (SRD5A2) ja dihydropyrimidiinidehydrogenaasi (DPYD), osoittivat tärkeitä kliinisiä vaikutuksia.

Korkeampi SRD5A2-aktiivisuus liittyi miehillä suurempaan kaljuuntumisriskiin. Geneettiset assosiaatiot olivat yhdenmukaisia ​​alhaisemman SRD5A2-aktiivisuuden ja alhaisemman androsteroni-, epiandrosteroni-, 3α-androstandioli- ja 3β-androstandiolikonjugaattien kanssa. Yhteisiä geneettisiä signaaleja havaittiin eri androgeenimetaboliittien ja miesten kaljuuntumisen välillä, rs112881196:n ollessa syy-variantti. Rasvahappodesaturaasin (FAD) S1/S2-lokus liittyi useimmin merkittyihin metaboliitteihin.

Ehdollisesti riippumattomilla varianteilla selitetty keskimääräinen fenotyyppivarianssi oli 5,2 %, korkein aminohappo- ja energialuokissa. Alemmat SRD5A-estäjän tasot liittyivät merkittävämpiin masennuksen riskeihin, ja rs62142080 oli todennäköinen syy-muunnos. Variantti rs72977723 sisälsi urasiilin hajoamisen, kun taas rs184097503 ja rs28933981 lisäsivät tyroksiinin kuljetuskykyä. Havaittiin GIM:itä, jotka vangitsivat useita geenitoimintoja, kuten SLC7A2:n (Slc7a2 solute carrier perhe 7) kuljettajien, jotka liittyvät arginiini- tai lysiinitasoihin.

IEM:ää aiheuttavien geenien 8,0-kertainen rikastuminen havaittiin IEM-varianttien joukossa, jotka oli kartoitettu geeneihin, jotka aiheuttavat mitokondrioihin, aminohappoihin ja rasvahappoihin liittyviä häiriöitä. Alemmat vanilyylimantelipitoisuudet liittyivät pienempään verenpaineen riskiin, ja rs6271 oli syy-variantti. Myös sepelvaltimotaudin aiheuttavia geenejä on tunnistettu [PCSK9 (Proproteiinikonvertaasi subtilisiini/keksiini tyyppi 9), SORT1 (Sortiliiini 1) ja LDLR (pienitiheyksinen lipoproteiinireseptori)] Makulan rappeuma [LIPC (maksan lipaasi) ja apolipoproteiini E (APOE)/apolipoproteiini 1,2,4]Crohnin tauti [GCKR (glukokinaasin säätelijä) ja FADS2] ja krooninen munuaissairaus [GATM (glysiiniamidinotransferaasi)].

Metaboliittien ja sairauksien välinen yhteys, esim. B. Virtsahappotasoja kihdissä [todennäköisyyssuhde (OR) 2,2], sappihappoja kolelitiaasissa (OR 0,6 glykohyokolaatille) ja kompleksisia lipidejä hyperkolesterolemiassa [OR 1,8 1-dihomo-linoleoyyli-GPC:lle (20:2)] havaittiin. Plasman homoarginiinin on havaittu olevan avainasemassa kroonisen munuaissairauden patologiassa, ja 3-metyyliglutaryylikarnitiini suojaa hyvänlaatuisten kasvainten kehittymiseltä paksusuolessa.

Kaiken kaikkiaan tutkimustulokset korostivat ihmisen metaboliitin vaihtelun geneettisiä tekijöitä ja voivat ohjata tulevia metabolomin laajuisia assosiaatioarviointeja.

Viite:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.