Etude métabolomique de la régulation génétique de l'individualité biochimique

Etude métabolomique de la régulation génétique de l'individualité biochimique

Dans une étude récemment publiée dans Naturopathie Les chercheurs ont systématiquement examiné le génome de près de 20 000 femmes et hommes en fonction de plus de 900 métabolites.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Les métabolites circulant dans le corps humain reflètent la physiologie humaine et le caractère chimique unique d'un individu. Le métabolisme humain est dérégulé dans plusieurs maladies et est influencé par de multiples facteurs alimentaires, génétiques, liés aux médicaments et associés à la maladie. Un large éventail de technologies biomédicales à haut débit sont disponibles et permettent d'évaluer les facteurs génétiques qui influencent la physiologie humaine ; cependant, les données de corégulation de divers métabolites sont limitées.

À propos des études

Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné les déterminants génétiques de la variation de la physiologie humaine à l’aide de données métabolomiques non ciblées.

L'équipe a analysé l'architecture génétique de 913 métabolites chez plus de 14 000 individus. Les données ont été utilisées pour définir des métabotypes génétiquement influencés (GIM) ou des groupes de métaboites influencés par un signal génétique commun ≥ 1,0. Des échantillons de deux études de cohorte basées au Royaume-Uni ont été analysés : INTERVAL et EPIC-Norfolk. Les métabolites ont été mesurés par chromatographie liquide et spectrométrie de masse et classés comme étant liés au métabolisme des lipides, des acides aminés, des xénobiotiques, des nucléotides, des peptides, des glucides, des cofacteurs et des vitamines et de l'énergie.

Les composés dont l’identité chimique est incertaine ont été désignés comme composés non annotés. Une modélisation de régression linéaire multivariée a été réalisée pour l'analyse. Des mesures métabolomiques ont été effectuées entre 2015 et 2017 pour les échantillons EPIC-Norfolk. Les niveaux de métabolites ont été évalués dans deux séries d’environ 6 000 échantillons chacune. L’équipe a validé les associations régionales de variants sentinelles et de métabolites grâce à une méta-analyse de l’ensemble de découvertes et des données de l’ensemble de validation.

Parmi les participants à l’étude EPIC-Norfolk, 5 698 et 5 841 personnes ont été affectées respectivement aux ensembles de validation et de découverte. Des analyses de génotypage et d'imputation ont été réalisées, où l'équipe a imputé les niveaux de métabolites génétiquement prédits (« scores de métabolites ») chez les participants de la biobanque britannique à l'aide de scores génétiques pondérés et a estimé leurs associations avec 1 457 termes de maladies triés (« phecodes »). Une analyse d'association pangénomique (GWAS) a été réalisée pour chaque métabolite séparément pour les échantillons. En outre, des analyses conditionnelles, des analyses de colocalisation et des analyses d'enrichissement pour les gènes responsables des IEM (erreurs innées du métabolisme) ont été réalisées.

L'hétérogénéité allélique a été évaluée et la co-régulation génétique de différents métabolites a été évaluée. L’équipe a également effectué des analyses phénotypiques pour les variantes génétiques associées aux métabolites, et des associations métaboliques à l’échelle du phénomène ont été déterminées. Les résultats ont été techniquement validés à l’aide des données de Whole Exome Sequence (WES) provenant de 3 924 échantillons de l’étude INTERVAL.

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Les gènes responsables les plus probables ont été déterminés et la nouveauté de l'association variable a été évaluée sur la base de la comparaison des résultats avec ceux de deux études menées précédemment. Sur la base des associations génétiques identifiées et de la littérature scientifique organisée manuellement, les gènes responsables régulant les métabolites avec un niveau de confiance élevé ont été réfutés et leur pertinence clinique a été évaluée pour plus de 1 400 phénotypes.

Résultats

Une convergence des présentations phénotypiques et métaboliques des gènes rares responsables de l'IEM avec des variantes génétiques des gènes identifiés dans la population générale a été observée. Au total, 423 GIM ont été identifiés, comprenant principalement ≤ 15 variantes génétiques et ≤ 89 métabolites. Dans 62 % (n = 264) des GIM, un gène sur 253 gènes responsables probables a été attribué sur la base d'une exploration approfondie des données. Les GIM tels que le stéroïde 5α-réductase 2 (SRD5A2) et la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPYD) ont montré des implications cliniques importantes.

Une activité plus élevée de SRD5A2 était associée à un risque plus élevé de calvitie chez les hommes. Les associations génétiques étaient compatibles avec une activité SRD5A2 plus faible et des conjugués d'androstérone, d'épiandrostérone, de 3α-androstanediol et de 3β-androstanediol plus faibles. Des signaux génétiques communs ont été observés entre différents métabolites androgènes et la calvitie masculine, rs112881196 étant la variante causale. Le locus S1/S2 de la désaturase des acides gras (FAD) était associé aux métabolites les plus fréquemment annotés.

La variance phénotypique moyenne expliquée par les variants conditionnellement indépendants était de 5,2 %, la plus élevée pour les classes d’acides aminés et d’énergie. Des niveaux plus faibles d’inhibiteurs de SRD5A étaient associés à des risques de dépression plus importants, le rs62142080 étant la variante causale probable. La variante rs72977723 impliquait une dégradation de l'uracile, tandis que les variantes rs184097503 et rs28933981 augmentaient les capacités de transport de la thyroxine. Des GIM capturant plusieurs fonctions génétiques, telles que celles des transporteurs SLC7A2 (famille 7 des porteurs de solutés Slc7a2) associés aux niveaux d'arginine ou de lysine, ont été observés.

Un enrichissement de 8,0 fois en gènes responsables de l'IEM a été observé parmi les variantes de l'IEM cartographiées sur des gènes provoquant des troubles liés aux mitochondries, aux acides aminés et aux acides gras. Des niveaux plus faibles d’amande vanillyl étaient associés à un risque plus faible d’hypertension, le rs6271 étant la variante causale. Des gènes responsables ont également été identifiés pour les maladies coronariennes [PCSK9 (Proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9), SORT1 (Sortiliine 1) et LDLR (récepteur des lipoprotéines de faible densité)] Dégénérescence maculaire [LIPC (lipase hépatique) et apolipoprotéine E (APOE)/apolipoprotéine C (APOC) 1,2,4]Maladie de Crohn maladie [GCKR (régulateur de la glucokinase) et FADS2] et maladie rénale chronique [GATM (Glycine amidinotransferase)].

Association entre métabolites et maladies, par ex. B. Des taux d'acide urique dans la goutte [rapport de cotes (OR) de 2,2], d'acides biliaires dans la lithiase biliaire (OR de 0,6 pour le glycohyocholate) et de lipides complexes dans l'hypercholestérolémie [OR de 1,8 pour le 1-dihomo-linoléoyl-GPC (20 : 2)] ont été observés. Il a été démontré que l'homoarginine plasmatique joue un rôle clé dans la pathologie de l'insuffisance rénale chronique et que la 3-méthylglutarylcarnitine protège contre le développement de néoplasmes bénins dans le côlon.

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont mis en évidence les déterminants génétiques de la variation des métabolites humains et pourraient guider les futures évaluations d’association à l’échelle du métabolome.

Référence:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

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