A biokémiai individualitás genetikai szabályozásának metabolikus vizsgálata

A biokémiai individualitás genetikai szabályozásának metabolikus vizsgálata

Egy nemrégiben megjelent tanulmányban Természetgyógyászat A kutatók közel 20 000 nő és férfi genomját vizsgálták szisztematikusan több mint 900 metabolit tekintetében.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Az emberi testben keringő metabolitok tükrözik az emberi fiziológiát és az egyén kémiai egyediségét. Az emberi anyagcsere számos betegségben szabályozatlan, és számos táplálkozási, genetikai, gyógyszerrel kapcsolatos és betegséggel összefüggő tényező befolyásolja. A nagy áteresztőképességű orvosbiológiai technológiák széles skálája áll rendelkezésre, amelyek lehetővé teszik az emberi fiziológiát befolyásoló genetikai tényezők felmérését; a különböző metabolitok társszabályozására vonatkozó adatok azonban korlátozottak.

A tanulásról

Jelen tanulmányban a kutatók a humán fiziológia variációjának genetikai meghatározóit vizsgálták meg nem célzott metabolomikus adatok felhasználásával.

A csapat 913 metabolit genetikai felépítését elemezte több mint 14 000 egyedben. Az adatokat a genetikailag befolyásolt metabotípusok (GIM-ek) vagy metaboiták csoportjainak meghatározására használták, amelyeket egy ≥1,0-es közös genetikai jel befolyásol. Két egyesült királyságbeli (UK) alapú kohorszvizsgálatból származó mintákat elemeztek: az INTERVAL és az EPIC-Norfolk vizsgálatból. A metabolitokat folyadékkromatográfiával és tömegspektrometriával mértük, és a lipid-, aminosav-, xenobiotikum-, nukleotid-, peptid-, szénhidrát-, kofaktor-, valamint vitamin- és energia-anyagcserével kapcsolatosak szerint osztályozták.

A bizonytalan kémiai azonosságú vegyületeket megjegyzés nélküli vegyületeknek neveztük. Az elemzéshez többváltozós lineáris regressziós modellezést végeztünk. A metabolikus méréseket 2015 és 2017 között végeztük az EPIC-Norfolk mintákon. A metabolitszinteket két, egyenként körülbelül 6000 mintából álló sorozatban értékelték. A csapat a regionális őrszem variáns-metabolit asszociációkat validálta a felfedezési halmaz és a validációs halmaz adatainak metaanalízisével.

Az EPIC-Norfolk tanulmány résztvevői közül 5698, illetve 5841 személyt rendeltek a validációs, illetve a felfedezési csoportokhoz. Genotipizálási és imputációs elemzéseket végeztek, ahol a csapat súlyozott genetikai pontszámok segítségével genetikailag megjósolt metabolitszinteket („metabolit pontszámok”) imputált az Egyesült Királyság Biobank résztvevőinél, és 1457 rendezett betegségkifejezéssel („phecodes”) becsülte meg összefüggéseiket. A genomszintű asszociációs analízist (GWAS) minden metabolitra külön-külön, a mintákra vonatkozóan végeztük. Továbbá feltételes elemzéseket, kolokalizációs elemzéseket és dúsítási analíziseket végeztek az IEM (metabolizmus veleszületett hibái) okozó gének vonatkozásában.

Az allél heterogenitását és a különböző metabolitok genetikai koregulációját értékelték. A csapat fenotípusos elemzéseket is végzett a metabolitokhoz kapcsolódó genetikai variánsokra, és meghatározták a jelenségre kiterjedő metabolikus asszociációkat. Az eredményeket technikailag validáltuk 3924 INTERVAL vizsgálati mintából származó WES (Whole Exome Sequence) adatok felhasználásával.

Genetika és genomika e-könyv

Összeállítás az elmúlt év legjobb interjúiból, cikkeiről és híreiről. Tölts le egy ingyenes példányt

Meghatározták a legvalószínűbb ok-okozati géneket, és a variánstársulás újszerűségét két korábban végzett vizsgálat eredményeivel összehasonlítva értékelték. Az azonosított genetikai asszociációk és a manuálisan összegyűjtött tudományos irodalom alapján a metabolitokat szabályozó, nagy megbízhatóságú kauzatív géneket cáfolták, és klinikai relevanciájukat több mint 1400 fenotípus esetében értékelték.

Eredmények

Ritka IEM-t okozó gének fenotípusos és metabolikus prezentációinak konvergenciáját figyelték meg az általános populációban azonosított gének genetikai változataival. Összesen 423 GIM-et azonosítottak, főként ≤15 genetikai változatot és ≤89 metabolitot. A GIM-ek 62%-ánál (n=264) a 253 valószínű ok-okozati gén közül egy gént rendeltek hozzá kiterjedt adatbányászat alapján. A GIM-ek, például a szteroid 5α-reduktáz 2 (SRD5A2) és a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPYD) fontos klinikai következményeket mutattak.

A magasabb SRD5A2 aktivitás a férfiaknál nagyobb kopaszodási kockázattal járt. A genetikai asszociációk összhangban voltak az alacsonyabb SRD5A2 aktivitással és alacsonyabb androszteron, epiandroszteron, 3α-androsztándiol és 3β-androsztándiol konjugátumokkal. Közös genetikai szignálokat figyeltek meg a különböző androgén metabolitok és a férfi típusú kopaszság között, az rs112881196 volt az ok-okozati változat. A zsírsav-deszaturáz (FAD) S1/S2 lókusz a leggyakrabban annotált metabolitokhoz kapcsolódott.

A feltételesen független variánsokkal magyarázott átlagos fenotípusos variancia 5,2% volt, a legmagasabb az aminosav- és energiaosztályok esetében. Az alacsonyabb SRD5A-inhibitor szint jelentősebb depresszió kockázattal járt együtt, és az rs62142080 volt a valószínű oki variáns. Az rs72977723 variáns uracil lebomlással járt, míg az rs184097503 és rs28933981 növelte a tiroxin transzport képességét. Több génfunkciót rögzítő GIM-eket figyeltek meg, például az SLC7A2 (Slc7a2 oldott hordozócsalád 7) transzportereit, amelyek arginin- vagy lizinszinttel kapcsolatosak.

Az IEM-t okozó gének 8,0-szoros feldúsulását figyelték meg a mitokondriumokhoz, aminosavakhoz és zsírsavakhoz kapcsolódó rendellenességeket okozó génekhez leképezett IEM-variánsok között. Az alacsonyabb vanillil-mandulaszint alacsonyabb magas vérnyomás kockázatával járt együtt, az rs6271 volt az oki variáns. A szívkoszorúér-betegség okozó géneket is azonosították [PCSK9 (Proprotein convertase szubtilizin/kexin 9-es típus), SORT1 (Sortiliin 1) és LDLR (alacsony sűrűségű lipoprotein receptor)] Macula degeneráció [LIPC (máj lipáz) és apolipoprotein E (APOE)in (CAPpoprote)/apoli 1,2,4] Crohn-betegség [GCKR (glukokináz szabályozó) és FADS2] és krónikus vesebetegség [GATM (glicin-amidinotranszferáz)].

A metabolitok és a betegségek közötti kapcsolat, pl. B. Húgysavszintet köszvényben [esélyhányados (OR) 2,2], epesavakat epehólyagban (OR 0,6 glikohiokolát esetén) és komplex lipideket hiperkoleszterinémiában [OR 1,8 az 1-dihomo-linoleoil-GPC (20:2)] esetében. Megállapították, hogy a plazma homoarginin kulcsszerepet játszik a krónikus vesebetegség patológiájában, a 3-metil-glutaril-karnitin pedig véd a jóindulatú daganatok kialakulásától a vastagbélben.

Összességében a vizsgálati eredmények rávilágítottak az emberi metabolit-variáció genetikai meghatározóira, és iránymutatást adhatnak a jövőbeni metabolomszintű asszociációs értékelésekhez.

Referencia:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.