Metabolomiczne badania genetycznej regulacji indywidualności biochemicznej

Metabolomiczne badania genetycznej regulacji indywidualności biochemicznej

W niedawno opublikowanym badaniu w Naturopatia Naukowcy systematycznie badali genomy prawie 20 000 kobiet i mężczyzn pod kątem ponad 900 metabolitów.

Lernen: Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Bildnachweis: PopTika/Shutterstock

Metabolity krążące w organizmie człowieka odzwierciedlają fizjologię człowieka i chemiczną wyjątkowość jednostki. Metabolizm człowieka jest rozregulowany w przypadku kilku chorób i wpływa na niego wiele czynników dietetycznych, genetycznych, związanych z lekami i chorobami. Dostępna jest szeroka gama wysokowydajnych technologii biomedycznych, które umożliwiają ocenę czynników genetycznych wpływających na fizjologię człowieka; jednakże dane dotyczące współregulacji różnych metabolitów są ograniczone.

O studiowaniu

W niniejszym badaniu naukowcy zbadali genetyczne determinanty zmienności fizjologii człowieka, korzystając z nieukierunkowanych danych metabolomicznych.

Zespół przeanalizował architekturę genetyczną 913 metabolitów u ponad 14 000 osób. Dane wykorzystano do zdefiniowania metabotypów uwarunkowanych genetycznie (GIM), czyli grup metaboitów, na które wpływa wspólny sygnał genetyczny ≥1,0. Przeanalizowano próbki z dwóch badań kohortowych przeprowadzonych w Wielkiej Brytanii: INTERVAL i EPIC-Norfolk. Metabolity mierzono za pomocą chromatografii cieczowej i spektrometrii masowej i klasyfikowano jako związane z metabolizmem lipidów, aminokwasów, ksenobiotyków, nukleotydów, peptydów, węglowodanów, kofaktorów oraz witamin i energii.

Związki o niepewnej tożsamości chemicznej oznaczono jako związki bez adnotacji. Do analizy wykorzystano wielowymiarowy model regresji liniowej. Pomiary metabolomiczne przeprowadzono w latach 2015–2017 dla próbek EPIC-Norfolk. Poziomy metabolitów oceniano w dwóch zestawach po około 6000 próbek każdy. Zespół zweryfikował regionalne powiązania wariantu wskaźnikowego z metabolizmem poprzez metaanalizę zestawu odkryć i danych zestawu walidacyjnego.

Wśród uczestników badania EPIC-Norfolk do zbioru walidacyjnego i odkrywczego przydzielono odpowiednio 5698 i 5841 osób. Przeprowadzono analizy genotypowania i imputacji, podczas których zespół przypisał przewidywane genetycznie poziomy metabolitów („wyniki metabolizmu”) u uczestników brytyjskiego Biobanku, korzystając z ważonych wyników genetycznych, i oszacował ich powiązania z 1457 posortowanymi terminami chorobowymi („fekody”). Analizę asocjacyjną całego genomu (GWAS) przeprowadzono dla każdego metabolitu oddzielnie dla próbek. Ponadto przeprowadzono analizy warunkowe, analizy kolokalizacji i analizy wzbogacenia dla genów powodujących IEM (wrodzone błędy metabolizmu).

Oceniono heterogeniczność alleli i współregulację genetyczną różnych metabolitów. Zespół przeprowadził także analizy fenotypowe pod kątem wariantów genetycznych związanych z metabolitami i określił powiązania metaboliczne obejmujące cały fenomen. Wyniki zostały potwierdzone technicznie przy użyciu danych z sekwencji całego egzomu (WES) z 3924 próbek objętych badaniem INTERVAL.

E-book Genetyka i genomika

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz bezpłatną kopię

Określono najbardziej prawdopodobne geny przyczynowe i oceniono nowość powiązania wariantów na podstawie porównania wyników z wynikami dwóch wcześniej przeprowadzonych badań. W oparciu o zidentyfikowane powiązania genetyczne i ręcznie wybraną literaturę naukową odrzucono wysoce pewne geny sprawcze regulujące metabolity i oceniono ich znaczenie kliniczne dla ponad 1400 fenotypów.

Wyniki

Zaobserwowano zbieżność prezentacji fenotypowych i metabolicznych rzadkich genów powodujących IEM z wariantami genetycznymi genów zidentyfikowanymi w populacji ogólnej. W sumie zidentyfikowano 423 GIM, obejmujące głównie ≤15 wariantów genetycznych i ≤89 metabolitów. W przypadku 62% (n=264) GIM, w oparciu o szeroko zakrojoną eksplorację danych, przypisano jeden gen z 253 prawdopodobnych genów przyczynowych. GIM, takie jak 5α-reduktaza steroidowa 2 (SRD5A2) i dehydrogenaza dihydropirymidynowa (DPYD), wykazały ważne implikacje kliniczne.

Wyższa aktywność SRD5A2 wiązała się z większym ryzykiem łysienia u mężczyzn. Powiązania genetyczne były zgodne z niższą aktywnością SRD5A2 i niższymi koniugatami androsteronu, epiandrosteronu, 3α-androstanodiolu i 3β-androstanodiolu. Zaobserwowano wspólne sygnały genetyczne pomiędzy różnymi metabolitami androgenów i łysieniem typu męskiego, przy czym rs112881196 jest wariantem przyczynowym. Locus desaturazy kwasów tłuszczowych (FAD) S1/S2 był powiązany z najczęściej opisywanymi metabolitami.

Średnia wariancja fenotypowa wyjaśniona przez warianty warunkowo niezależne wyniosła 5,2% i była najwyższa dla klas aminokwasów i energii. Niższe poziomy inhibitora SRD5A wiązały się z większym ryzykiem depresji, przy czym prawdopodobnym wariantem przyczynowym był rs62142080. Wariant rs72977723 obejmował degradację uracylu, natomiast rs184097503 i rs28933981 zwiększały możliwości transportu tyroksyny. Zaobserwowano GIM przechwytujące wiele funkcji genów, takich jak transportery SLC7A2 (rodzina nośników substancji rozpuszczonych Slc7a2 7) związane z poziomami argininy lub lizyny.

Zaobserwowano 8,0-krotne wzbogacenie genów powodujących IEM wśród wariantów IEM zmapowanych na genach powodujących zaburzenia związane z mitochondriami, aminokwasami i kwasami tłuszczowymi. Niższy poziom migdałów wanililowych był powiązany z niższym ryzykiem nadciśnienia, przy czym rs6271 był wariantem przyczynowym. Zidentyfikowano także geny powodujące chorobę niedokrwienną serca [PCSK9 (konwertaza proproteinowa subtylizyna/keksyna typu 9), SORT1 (Sortiliina 1) i LDLR (receptor lipoprotein o małej gęstości)] Zwyrodnienie plamki żółtej [LIPC (lipaza wątrobowa) i apolipoproteina E (APOE)/apolipoproteina C (APOC) 1,2,4] Choroba Leśniowskiego-Crohna [GCKR (regulator glukokinazy) i FADS2] oraz przewlekła choroba nerek [GATM (amidynotransferaza glicynowa)].

Związek między metabolitami a chorobami, np.: B. Obserwowano stężenie kwasu moczowego w dnie moczanowej [iloraz szans (OR) 2,2], kwasów żółciowych w kamicy żółciowej (OR 0,6 dla glikohocholanu) i lipidów złożonych w hipercholesterolemii [OR 1,8 dla 1-dihomo-linoleoilo-GPC (20:2)]. Stwierdzono, że homoarginina w osoczu odgrywa kluczową rolę w patologii przewlekłej choroby nerek, a 3-metyloglutarylokarnityna chroni przed rozwojem łagodnych nowotworów jelita grubego.

Ogólnie rzecz biorąc, wyniki badania podkreśliły genetyczne determinanty zmienności ludzkich metabolitów i mogą pomóc w przyszłych ocenach powiązań obejmujących cały metabolom.

Odniesienie:

• Surendran, P., Stewart, ID, Au Yeung, VPW et al. (2022). Seltene und häufige genetische Determinanten der metabolischen Individualität und ihre Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit. Naturheilkunde. doi: https://doi.org/10.1038/s41591-022-02046-0 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02046-0

.