Suche
Mein Konto
Az új földimogyoró-specifikus humán monoklonális IgE antitestek új terápiás célpontokat nyithatnak a földimogyoró-allergiák számára
Becslések szerint az Egyesült Államok lakosságának körülbelül 10%-a szenved földimogyoró-allergiától, egy olyan egészségügyi vészhelyzettől, amely kezelhető, de nem gyógyítható. A nem allergiás emberekhez képest ezeknél az embereknél nagyobb az anafilaxiás sokk kockázata. Ezért új terápiák kidolgozására van szükség a földimogyoró- és más ételallergiák kezelésére. Az Észak-Karolinai Egyetem (Chapel Hill) és a Vanderbilt Egyetem kutatói által a közelmúltban végzett Frontiers in Immunology folyóiratban egy olyan in vitro rendszert fejlesztettek ki, amely humán allergén-specifikus monoklonális immunglobulin E (IgE) antitesteken (mAb) alapuló, szenzitizált effektorsejteket célzó lehetséges terápiás szerek meghatározására szolgál. Tanulmány:...
Az új földimogyoró-specifikus humán monoklonális IgE antitestek új terápiás célpontokat nyithatnak a földimogyoró-allergiák számára
Becslések szerint az Egyesült Államok lakosságának körülbelül 10%-a szenved földimogyoró-allergiától, egy olyan egészségügyi vészhelyzettől, amely kezelhető, de nem gyógyítható. A nem allergiás emberekhez képest ezeknél az embereknél nagyobb az anafilaxiás sokk kockázata. Ezért új terápiák kidolgozására van szükség a földimogyoró- és más ételallergiák kezelésére. Egy friss Az immunológia határai Az Észak-Karolinai Egyetem (Chapel Hill) és a Vanderbilt Egyetem kutatói által végzett folyóirat-tanulmány egy in vitro rendszert fejlesztett ki az érzékenyített effektorsejteket célzó lehetséges terápiás szerek meghatározására humán allergén-specifikus immunglobulin E (IgE) monoklonális antitestek (mAb) alapján.
Hogyan alakul ki az allergiás reakció?
Az allergiás reakciókat főként hízósejtek (MC-k) váltják ki. Az allergia effektor fázisában a hízósejtek az allergén antigének és az allergén-specifikus immunglobulin (Ig)E közötti keresztkötés révén aktiválódnak, amely az MC-ken lévő IgE receptorhoz (FcϵRI) kötődik. Az aktivált MC-k elősegítik az allergiás tüneteket azáltal, hogy degranulálják és felszabadítják a korábban kialakult mediátorokat.
Az előre kialakított mediátorok, mint például a vazoaktív aminok, a citokin tumornekrózis faktor (TNF)-alfa és a proteázok MC citoplazmatikus granulátumokban tárolódnak. Érdekes módon az MC-k további citokineket és de novo lipid mediátorokat is szintetizálnak az allergiás tünetek fenntartása érdekében. Ezért az ételallergia kezelésére olyan új kezeléseket lehetne kifejleszteni, amelyek az MC-aktivitást célozzák az allergia effektor fázisában.
Az allergiás hashártyagyulladás egérmodellje és a passzív bőranafilaxiás modellek alapján az MC-gátló receptorok, mint például a sziálsavkötő immunglobulinszerű lektin (Siglec)-8 és a CD300a, csillapítják az allergiás gyulladást és az MC degranulációját.
Modellek terápiás célpontok azonosítására az élelmiszer-allergiás reakciók gátlására
Az antigénspecifikus, IgE által közvetített MC aktivációt in vitro gátolták az antigént és a Siglec-8 ligandumokat egyszerre bemutató nanorészecskék. Ezenkívül a Siglec-8 transzgénikus egérmodellekben az anafilaxiát is elnyomhatja. Bár kevés tanulmány állapította meg az élelmiszer-allergénre, a tojás-ovalbuminra (OVA) érzékeny MC-k gátlásának hatását, a kutatók még nem határozták meg, hogy a CD300a vagy a Siglec-8 megcélzása befolyásolja-e az in vitro MC-aktivációt a földimogyoróra válaszul.
Az allergia effektor fázisának számos in vitro modelljét fejlesztették ki tisztított humán IgE antitestek alapján. Ezek a modellek azt mutatták, hogy az anti-humán IgE antitestek mindig keresztkötötték az IgE-FcεRI komplexeket az MC-n, és degranulációt váltottak ki. Ez azonban nem volt így az élelmiszer-allergén IgE-t tartalmazó humán szérumra érzékeny MC-k esetében. Ebben az esetben a degranuláció nem mindig következett be adott élelmiszer-allergén jelenlétében.
Az ételallergiás betegek körülbelül 30%-a egynél több ételre allergiás. Ezért azok a modellek, amelyek humán plazmát használtak az MC-k érzékenyítésére, reprodukálhatósági problémákkal szembesülnek az IgE-szintek változatossága és az IgE több allergénnel szembeni specifitása miatt. Ezért alternatív in vitro modellekre van szükség az élelmiszer-allergén által kiváltott MC degranulációra az MC gátló receptorok meghatározásához és azon potenciális terápiás szerek hatásának értékeléséhez, amelyek megcélozhatják ezeket a gátló receptorokat.
A földimogyoró-allergia lehetséges terápiáinak kidolgozása
Egy új in vitro rendszert fejlesztettek ki a földimogyoró-allergia effektor fázisának utánzására, természetben előforduló földimogyoró-specifikus humán IgE monoklonális antitestek (mAb-k) felhasználásával egy kialakult effektor sejtvonal érzékenyítésére.
Két új humán földimogyoró-specifikus IgE mAb-t állítottunk elő humán hibridóma technikákkal, amelyeket a humán IgE receptort (FcϵRI) expresszáló patkány bazofil leukémia (RBL) SX-38 sejtjeinek szenzibilizálására használtak. Ezek a földimogyoró-specifikus humán IgE monoklonális ellenanyagok közvetlenül térhálósíthatók a klinikailag releváns élelmiszer-allergén földimogyoróval, reprodukálhatóan az allergiás effektor sejtek aktiválódását és degranulációját okozva.
Földimogyoróval végzett stimuláció után mértük a citokintermelést, a béta-hexózaminidáz felszabadulását (degranulációs markerek) és a jelátviteli fehérjék foszforilációját az FcϵRI-től lefelé. A degranuláció mértékét a CD300a és a Siglec-8 gátló receptorok aktiválása után is megbecsültük.
Korábbi tanulmányok immunreceptor tirozin alapú gátlási motívummal (ITIM) rendelkező gátló hízósejt-receptorokat javasoltak, mint lehetséges gyógyszerészeti célpontokat, amelyek gátolhatják a degranulációt és az MC-aktivációt ételallergiában. Itt a tudósok a CD300a és a Siglec-8 receptorokra specifikus monoklonális antitestek hatását vizsgálták a földimogyoró-specifikus IgE-vel érzékenyített allergiás effektorsejtekre.
A Siglec-8-cal kapcsolatos eredmények alátámasztották az MC degranuláció inhibitorait felfedező in vitro rendszer megfigyelésével kapcsolatos koncepció bizonyítását. Közelebbről, a CD300 receptorcsaládot potenciális terápiás célpontnak találták a földimogyoró-specifikus allergiás effektor sejtek aktivációjának és degranulációjának blokkolására.
Az MC Siglec-8 által közvetített gátlásának mögöttes mechanizmusát a Siglec-8 és az FcϵRI utáni jelátviteli molekulák közötti közvetlen kölcsönhatásokhoz kötik.
A jövőben a tudósok ezt az in vitro modellt használhatják annak meghatározására, hogy a foszfatázok kapcsolódnak-e a CD300a és a Siglec-8 jelátviteléhez az RBL-SX-38 effektor sejtvonalban. Az új modell fő előnye, hogy lehetővé teszi a potenciális terápiás szerek közvetlen kimutatását az effektorsejt aktiválásakor azáltal, hogy kiküszöböli azokat a változókat, amelyek emberi plazma szenzitizálásra való felhasználása során előfordulnak. Ezenkívül ez a rendszer eltávolítja az irreleváns IgE-t, a multiklonális allergén-specifikus IgE-t és más irreleváns antitest-alosztályokat, ami előnyös, mivel lehetővé teszi az effektorsejt-gátlás potenciális jelöltjeinek gyors szűrését ételallergiában.
Referencia:
- Suber, J. et al. (2022) Neuartige erdnussspezifische monoklonale humane IgE-Antikörper ermöglichen Screenings auf Inhibitoren der Effektorphase bei Nahrungsmittelallergien. Grenzen in der Immunologie. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.974374, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.974374/full