Suche
Mein Konto
Nova človeška monoklonska protitelesa IgE, specifična za arašide, bi lahko odprla nove terapevtske cilje za alergije na arašide
Ocenjuje se, da približno 10 % prebivalstva ZDA trpi za alergijo na arašide, kar je nujno medicinsko stanje, ki ga je mogoče zdraviti, ne pa tudi ozdraviti. V primerjavi z ljudmi brez alergij so ti ljudje izpostavljeni večjemu tveganju za anafilaksijo. Zato je treba razviti nove terapije za zdravljenje alergij na arašide in druge hrane. Nedavna študija revije Frontiers in Immunology, ki so jo izvedli raziskovalci na Univerzi Severne Karoline v Chapel Hillu in Univerzi Vanderbilt, je razvila in vitro sistem za določanje potencialnih terapevtikov, ki ciljajo na senzibilizirane efektorske celice na podlagi človeških, za alergen specifičnih monoklonskih imunoglobulinskih E (IgE) protiteles (mAbs). Študija: ...
Nova človeška monoklonska protitelesa IgE, specifična za arašide, bi lahko odprla nove terapevtske cilje za alergije na arašide
Ocenjuje se, da približno 10 % prebivalstva ZDA trpi za alergijo na arašide, kar je nujno medicinsko stanje, ki ga je mogoče zdraviti, ne pa tudi ozdraviti. V primerjavi z ljudmi brez alergij so ti ljudje izpostavljeni večjemu tveganju za anafilaksijo. Zato je treba razviti nove terapije za zdravljenje alergij na arašide in druge hrane. Nedavno Meje v imunologiji Revijalna študija, ki so jo izvedli raziskovalci na Univerzi Severne Karoline v Chapel Hillu in Univerzi Vanderbilt, je razvila sistem in vitro za določanje potencialnih terapevtikov, ki ciljajo na senzibilizirane efektorske celice, na podlagi monoklonskih protiteles (mAbs) za človeški alergen specifični imunoglobulin E (IgE).
Kako nastane alergijska reakcija?
Alergijske reakcije v glavnem sprožijo mastociti (MC). Med fazo efektorja alergije se mastociti aktivirajo z navzkrižnim povezovanjem med alergenimi antigeni in za alergen specifičnim imunoglobulinom (Ig)E, ki se veže na receptor IgE (FcϵRI) na MC. Aktivirane MC spodbujajo alergijske simptome z degranulacijo in sproščanjem predhodno oblikovanih mediatorjev.
Vnaprej oblikovani mediatorji, kot so vazoaktivni amini, citokinski faktor tumorske nekroze (TNF)-alfa in proteaze, so shranjeni v citoplazemskih granulah MC. Zanimivo je, da MC sintetizirajo tudi dodatne citokine in de novo lipidne mediatorje za vzdrževanje alergijskih simptomov. Zato bi lahko razvili nove načine zdravljenja alergije na hrano, ki so usmerjeni na aktivnost MC med fazo efektorja alergije.
Na podlagi mišjega modela alergijskega peritonitisa in modelov pasivne kožne anafilaksije zaviralni receptorji MC, kot sta lektin, podoben imunoglobulinu (Siglec)-8, ki veže sialno kislino, in CD300a, ublažijo alergijsko vnetje in degranulacijo MC.
Modeli za identifikacijo terapevtskih ciljev za zaviranje alergijskih reakcij na hrano
Antigen specifično, z IgE posredovano MC aktivacijo so in vitro zavirali nanodelci, ki so hkrati predstavljali antigen in ligande Siglec-8. Poleg tega bi lahko zaviral tudi anafilaksijo v modelih transgenih miši Siglec-8. Čeprav je nekaj študij določilo učinek zaviranja MC, občutljivih na živilski alergen, jajčni ovalbumin (OVA), raziskovalci še niso ugotovili, ali ciljanje na CD300a ali Siglec-8 vpliva na in vitro aktivacijo MC kot odziv na arašide.
Na podlagi prečiščenih človeških protiteles IgE je bilo razvitih več in vitro modelov efektorske faze alergije. Ti modeli so pokazali, da so protitelesa proti človeškim IgE vedno navzkrižno povezala komplekse IgE-FcεRI na MC in sprožila degranulacijo. Vendar to ni veljalo za MC, senzibilizirane na človeške serume z IgE proti alergenom na hrano. V tem primeru do degranulacije ni vedno prišlo v prisotnosti specifičnih živilskih alergenov.
Približno 30 % bolnikov z alergijami na hrano je alergičnih na več kot eno hrano. Zato se modeli, ki so uporabili človeško plazmo za senzibilizacijo MC, soočajo s težavami ponovljivosti zaradi variabilnosti ravni IgE in specifičnosti IgE za več alergenov. Zato so potrebni alternativni in vitro modeli degranulacije MC, ki jo povzroči alergen na hrano, za določitev zaviralnih receptorjev MC in ovrednotenje učinka potencialnih terapevtikov, ki lahko ciljajo na te zaviralne receptorje.
Razvoj potencialnih terapevtikov za alergijo na arašide
Razvit je bil nov in vitro sistem za posnemanje efektorske faze alergije na arašide z uporabo naravno prisotnih človeških monoklonskih protiteles IgE (mAbs), specifičnih za arašide, za senzibilizacijo uveljavljene efektorske celične linije.
Dva nova človeška mAb IgE, specifična za arašide, sta bila ustvarjena z uporabo tehnik humanega hibridoma, uporabljenih za senzibilizacijo celic SX-38 bazofilne levkemije podgan (RBL), ki izražajo človeški receptor IgE (FcϵRI). Ta za arašide specifična človeška IgE mAbs se lahko neposredno navzkrižno povežejo s klinično pomembnim živilskim alergenom arašidom, kar ponovljivo povzroči aktivacijo in degranulacijo alergijskih efektorskih celic.
Po stimulaciji z arašidi so izmerili proizvodnjo citokinov, sproščanje beta-heksosaminidaze (označevalci degranulacije) in fosforilacijo proteinov za prenos signala navzdol od FcϵRI. Obseg degranulacije smo ocenili tudi po aktivaciji inhibitornih receptorjev CD300a in Siglec-8.
Prejšnje študije so predlagale zaviralne površinske receptorje mastocitov z inhibicijskim motivom na osnovi imunoreceptorskega tirozina (ITIM) kot možne farmacevtske tarče, ki lahko zavirajo degranulacijo in aktivacijo MC pri alergiji na hrano. Tu so znanstveniki preučevali učinek monoklonskih protiteles, specifičnih za receptorje CD300a in Siglec-8, na alergične efektorske celice, senzibilizirane z IgE, specifičnim za arašide.
Rezultati, povezani s Siglecom-8, so podprli dokaz koncepta, povezanega z opazovanjem in vitro sistema, ki je odkril zaviralce degranulacije MC. Zlasti je bilo ugotovljeno, da družina receptorjev CD300 predstavlja potencialno terapevtsko tarčo za blokiranje aktivacije in degranulacije za arašide specifičnih alergijskih efektorskih celic.
Osnovni mehanizem inhibicije MC, posredovane s Siglecom-8, je bil povezan z neposrednimi interakcijami med Siglecom-8 in signalnimi molekulami za FcϵRI.
V prihodnosti lahko znanstveniki uporabijo ta model in vitro, da ugotovijo, ali so fosfataze povezane s signalizacijo CD300a in Siglec-8 v efektorski celični liniji RBL-SX-38. Glavna prednost novega modela je, da omogoča neposredno odkrivanje potencialnih terapevtikov ob aktivaciji efektorskih celic z odpravo spremenljivk, ki se pojavijo pri uporabi človeške plazme za senzibilizacijo. Poleg tega ta sistem odstrani nepomembne IgE, multiklonske za alergen specifične IgE in druge nepomembne podrazrede protiteles, kar je prednost, saj omogoča hitro presejanje potencialnih kandidatov za inhibicijo efektorskih celic pri alergiji na hrano.
Referenca:
- Suber, J. et al. (2022) Neuartige erdnussspezifische monoklonale humane IgE-Antikörper ermöglichen Screenings auf Inhibitoren der Effektorphase bei Nahrungsmittelallergien. Grenzen in der Immunologie. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.974374, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.974374/full