Das erste Computermodell seiner Art simuliert eine klinische Studie zur Bewertung von zwei Alzheimer-Medikamenten
Schätzungsweise 6,2 Millionen Amerikaner im Alter von 65 Jahren und älter leben mit der Alzheimer-Krankheit. Die nationale Alzheimer-Vereinigung prognostiziert, dass diese Zahl bis 2060 auf 13,8 Millionen ansteigen wird, sofern keine medizinischen Durchbrüche entwickelt werden, die die schwächende Krankheit verhindern, verlangsamen oder heilen würden.
Wissenschaftler könnten einem solchen Durchbruch einen Schritt näher gekommen sein, dank eines einzigartigen Computermodells, das erfolgreich eine klinische Studie simulierte, in der die Wirksamkeit mehrerer Behandlungen für die Alzheimer-Krankheit (AD) bewertet wurde.
„Wir nennen dies eine virtuelle klinische Studie, weil wir echte, nicht identifizierte Patientendaten verwendet haben, um Gesundheitsergebnisse zu simulieren“, sagte Wenrui Hao, außerordentlicher Professor für Mathematik an der Penn State, der Hauptautor und Hauptforscher der veröffentlichten Studie ist in der Septemberausgabe der Zeitschrift PLoS Computational Biology. „Was wir gefunden haben, stimmt fast genau mit den Ergebnissen früherer klinischer Studien überein, aber da wir eine virtuelle Simulation verwendet haben, hatten wir den zusätzlichen Vorteil, die Wirksamkeit verschiedener Medikamente über längere Versuchszeiträume direkt vergleichen zu können.“
Unter Verwendung klinischer und Biomarker-Daten erstellten die Forscher ein rechnerisches Kausalmodell, um virtuelle Studien mit der von der FDA zugelassenen Behandlung Aducanumab sowie einer weiteren vielversprechenden Therapie, die derzeit geprüft wird, Donanemab, durchzuführen. Die beiden Medikamente gehören zu den ersten Behandlungen, die entwickelt wurden, um direkt an der Ursache der Krankheit zu arbeiten, anstatt nur die Symptome zu behandeln.
Die Forscher legten den Studienzeitrahmen sowohl für mittelfristige (78 Wochen) als auch für langfristige (10 Jahre) Perioden mit niedrig dosierten (6 mg/kg) und hoch dosierten (10 mg/kg) Therapien für Aducanumab fest, und a Einzeldosis-Schema (1400 mg) für Donanemab. Dies sind die gleichen Dosen, die in den Studien am Menschen für die FDA-Zulassung verwendet wurden.
Ihre Ergebnisse bestätigten, was in tatsächlichen klinischen Studien gefunden wurde. Beide Medikamente hatten eine große und anhaltende Wirkung auf die Entfernung von Beta-Amyloid-Plaques, einem Peptid, das im Gehirn von Menschen mit Alzheimer-Krankheit vorkommt. Das Team fand auch heraus, dass beide Behandlungen einen geringen Effekt auf die Verlangsamung des kognitiven Rückgangs bei Patienten hatten, obwohl Donanemab über einen simulierten Zeitraum von 10 Jahren etwas wirksamer war als Aducanumab.
Bei über 10 in der Entwicklung befindlichen Anti-Amyloid-Therapien ist eine wichtige Frage, welche besser ist. Es dauert oft zig Millionen Dollar und viele Jahre, um einen direkten Vergleich von Medikamenten durchzuführen. Unsere Studie hat gezeigt, dass die Wirkung dieser beiden Anti-Amyloid-Medikamente auf die Verlangsamung des kognitiven Abbaus eigentlich recht bescheiden ist – und bei später Gabe kaum nachweisbar ist.“
Dr. Jeffrey Petrella, Professor für Radiologie und Direktor des Alzheimer Imaging Research Laboratory, Duke University
eBook zu Labordiagnostik und -automatisierung
Zusammenstellung der Top-Interviews, Artikel und Nachrichten des letzten Jahres. Laden Sie noch heute eine Kopie herunter
Dr. Jeffrey Petrella ist der Mitarbeiter und Co-Hauptprüfer der Studie.
Petrella erklärte, dass in der medizinischen Fachwelt noch Fragen bezüglich der Wirksamkeit der Entfernung von Amyloid-Plaques bestehen und ob die Behandlung, die monatlich intravenös verabreicht wird, tatsächlich den kognitiven Rückgang verhindert oder verzögert.
„Diese Ungewissheit, kombiniert mit der 99-prozentigen Misserfolgsrate von Studien zu anderen Klassen von AD-Behandlungen, wurzelt in einem unvollständigen Verständnis der komplexen Mechanismen, die zu AD führen, und wie der Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf die Behandlung von Individuum zu Individuum variieren können, “, schreiben die Forscher. „Es ist daher wahrscheinlich, dass die personalisierte Behandlung eine zentrale Rolle bei der zukünftigen Behandlung und Beratung von Patienten mit AD spielen muss.“
Die Forscher nutzten ihr Modell auch, um personalisierte Behandlungspläne für einzelne virtuelle Patienten zu entwickeln, wobei sie die möglichen Nebenwirkungen der Anti-Amyloid-Therapie wie Hirnschwellungen und -blutungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Verwirrtheit und Sehstörungen berücksichtigten. Die Ergebnisse des Teams zeigen, dass das optimale Behandlungsschema die Dosis schrittweise erhöht, bis es eine maximale Dosis erreicht und in einem stabilen Zustand fortgesetzt wird.
„Unser Ziel war es, den kognitiven Rückgang zu minimieren und gleichzeitig die Behandlungsdosis zu minimieren, um die entsprechenden Nebenwirkungen zu begrenzen“, sagte Suzanne Lenhart, Kanzlerprofessorin für Mathematik an der Universität von Tennessee, Knoxville, die an der Studie mitgearbeitet hat. „Unser Modell wird die optimale Behandlungsstufe des Medikaments im Laufe der Zeit angeben, aber vielleicht noch wichtiger ist, dass es den optimalen personalisierten Behandlungsplan für jeden Patienten liefert.“
Unter Verwendung des von ihnen entwickelten Frameworks werden die Forscher nun versuchen, die Berechnungsmodellierung für eine optimale Behandlung auf andere Einzel- und Kombinations-AD-Therapien anzuwenden, die derzeit evaluiert werden, und neue Daten aus klinischen Studien in ihr Modell integrieren, sobald sie verfügbar sind.
Die Forscher räumten ein, dass solche virtuellen Studien zahlreiche evidenzbasierte Annahmen in Bezug auf Krankheitspathogenese, therapeutische Mechanismen, Nebenwirkungen und eine Vielzahl anderer Faktoren beinhalten, die das Ergebnis beeinflussen könnten.
„Trotz dieser Einschränkungen ist dies der erste Schritt in Richtung maßgeschneiderter klinischer Studien“, sagte Petrella. „Wir haben gezeigt, dass diese Art von Modell funktionieren kann. Ich stelle mir vor, dass es als Präzisionswerkzeug verwendet wird, um tatsächliche klinische Studien zu verbessern und Dosierungen und Kombinationen von Medikamenten für einzelne Patienten zu optimieren.“
Die Arbeit wurde von der National Science Foundation unterstützt.
Quelle:
Referenz:
Hao, W., et al. (2022) Optimale Anti-Amyloid-Beta-Therapie für die Alzheimer-Krankheit über ein personalisiertes mathematisches Modell. PLOS Computational Biology. doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010481.
.
