Der selektive Angriff auf iGPX4 könnte eine vielversprechende Therapiestrategie für stoffwechselbedingte Fettlebererkrankungen sein
In dieser neuen Artikelveröffentlichung von Acta Pharmaceutica Sinica B wird die gezielte Verwendung einer neuartigen induzierbaren alternativen GPX4-Isoform zur Linderung von Ferroptose und zur Behandlung stoffwechselbedingter Fettlebererkrankungen erörtert.
Die metabolisch-assoziierte Fettlebererkrankung (MAFLD), die früher als nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) bekannt war, stellt weltweit ein großes Gesundheitsproblem dar und verfügt nur über begrenzte Therapiemöglichkeiten. Die Autoren dieses Artikels liefern Beweise dafür, dass Ferroptose, eine neuartige Form des regulierten Zelltods, die durch eisengesteuerte Lipidperoxidation gekennzeichnet ist, in Lebergeweben von MAFLD-Patienten umfassend aktiviert wurde.
Das kanonische GPX4 (cGPX4), der wichtigste negative Controller der Ferroptose, wird auf Protein-, nicht aber auf mRNA-Ebene herunterreguliert. Interessanterweise wird im MAFLD-Zustand eine nicht-kanonische GPX4-Transkriptvariante induziert (induzierbares GPX4, iGPX4). Die durch die fettreiche Fructose/Saccharose-Diät (HFFD) und die Methionin/Cholin-defiziente Diät (MCD) verursachten MAFLD-Pathologien, einschließlich hepatozellulärer Ballonbildung, Steatohepatitis und Fibrose, wurden bei cGPX4- und iGPX4-Knockin-Mäusen abgeschwächt bzw. verschlimmert. cGPX4- und iGPX4-Isoformen zeigten auch gegensätzliche Wirkungen auf oxidativen Stress und Ferroptose in Hepatozyten.
Der Abbau von iGPX4 durch siRNA linderte Lipidstress, Ferroptose und Zellschäden. Mechanistisch gesehen interagiert das ausgelöste iGPX4 mit cGPX4, um bei Lipidstress die Umwandlung von cGPX4 von enzymatisch aktivem Monomer in enzymatisch inaktive Oligomere zu erleichtern und so die Ferroptose zu fördern. Co-Immunpräzipitation und Nano-LC-MS/MS-Analysen bestätigten die Wechselwirkung zwischen iGPX4 und cGPX4.
Diese Ergebnisse zeigen eine schädliche Rolle der nicht-kanonischen GPX4-Isoform bei der Ferroptose und weisen darauf hin, dass die selektive Bekämpfung von iGPX4 eine vielversprechende Therapiestrategie für MAFLD sein könnte.
Quelle:
Referenz:
Tong, J., et al. (2022) Ziel ist eine neuartige induzierbare alternative GPX4-Isoform zur Linderung von Ferroptose und zur Behandlung stoffwechselbedingter Fettlebererkrankungen. Acta Pharmaceutica Sinica B. doi.org/10.1016/j.apsb.2022.02.003.
