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Die Forschung gibt Aufschluss über spezifische Proteininteraktionen, die neue Behandlungsstrategien zur Bekämpfung von Cholera liefern könnten


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Bakterielle Infektionskrankheiten tragen immer noch stark zur globalen Krankheitslast bei, und angesichts der weltweit zunehmenden Antibiotikaresistenz besteht ein dringender Bedarf an neuartigen Behandlungsstrategien gegen Bakterien. Eine der verheerendsten bakteriellen Infektionen ist Cholera, die durch das Bakterium Vibrio cholerae verursacht wird und seit 1961 zum siebten Mal eine anhaltende Pandemie erlebt. Jetzt hat eine Forschungsgruppe unter der Leitung der Universität Osaka in Japan Licht auf eine spezifische Proteininteraktion geworfen, die das verursacht Potenzial, ein neues Ziel in der Cholera-Behandlung zu sein.

Cholera ist durch schwere Durchfälle gekennzeichnet, die im schlimmsten Fall innerhalb von Stunden tödlich enden können. Einer der wichtigsten Schritte im Infektionsprozess von V. cholerae besteht darin, dass das Bakterium den menschlichen Darm besiedelt, indem es einen Kolonisierungsfaktor namens TcpF absondert, obwohl der genaue Mechanismus hinter dieser Absonderung unklar blieb. In einer Studie, die bald in Science Advances veröffentlicht wird, verwendeten Forscher nun Röntgenkristallographie, physikalisch-chemische Analysen und Strukturmodellierung, um genau zu enthüllen, wie V. cholerae TcpF absondert.

„Es war bekannt, dass der Toxin-koregulierte Pilus (TCP), ein Pilussystem vom Typ 4, eine entscheidende Rolle bei der TcpF-Sekretion spielt, aber die genaue Wechselwirkung zwischen beiden war unklar“, erklärt Hiroya Oki, Hauptautorin der Studie. Pili sind filamentartige Strukturen auf der Oberfläche von Bakterienzellen, die vielfältige Funktionen haben können. Das TCP von V. cholerae besteht hauptsächlich aus zahlreichen TcpA-Untereinheiten, wobei eine anfängliche Nebenuntereinheit, bestehend aus einem TcpB-Trimer, an der „Oberseite“ des Pilus befestigt ist, um dessen Zusammenbau zu erleichtern. Die Gruppe untersuchte die Wechselwirkung von TcpF mit TcpA und B und erstellte auf der Grundlage der Ergebnisse Modelle.

Wir beobachteten, dass TcpF zu einer blütenähnlichen Einheit trimerisierte, um an das TcpB-Trimer am Ende des Pilus zu binden.“

Shota Nakamura, leitender Autor der Studie

Wichtig ist, dass wir separate konservierte Domänen identifiziert haben, die für die Bindung von TcpF an TcpB und die TcpF-Trimerisierung von entscheidender Bedeutung sind, die beide für die Kolonisierung von V. cholerae erforderlich sind.

Bei der Betrachtung ihrer Ergebnisse im Zusammenhang mit anderen veröffentlichten Arbeiten stellte die Gruppe die Hypothese auf, dass ein Sekretionsmodell vorliegt, bei dem TCP TcpB-gebundenes TcpF aus der Zelle transportiert, woraufhin TcpF vom Pilus dissoziiert und sich frei im menschlichen Darm bewegt, wodurch die frühen Stadien von TcpF eingeleitet werden V. cholerae-Besiedlung. Anschließend zieht sich TCP wieder in die Bakterienzelle zurück, um den Vorgang zu wiederholen.

Angesichts der wachsenden Resistenz gegen Antibiotika können Erkenntnisse wie diese, die die molekularen Details einer Infektion klären, für die Entwicklung neuer antibakterieller Medikamente von großem Wert sein. Die Entwicklung eines Antihaftmittels, das selektiv die Wechselwirkung zwischen dem TcpF-Kolonisierungsfaktor und dem TCP-Sekretionssystem hemmt, könnte eine neuartige Behandlungsstrategie zur Bekämpfung von Cholera darstellen.

Quelle:

Universität Osaka

Referenz:

Oki, H., et al. (2022) Strukturelle Grundlage für die Toxin-koregulierte Pilus-abhängige Sekretion des Kolonisierungsfaktors Vibrio cholerae. Wissenschaftliche Fortschritte. doi.org/10.1126/sciadv.abo3013.

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Daniel Wom

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