Die Forschung schlägt eine Reihe von Bedingungen vor, die der Ausgangspunkt für Colitis ulcerosa sein könnten

Colitis ulcerosa ist die häufigste Form entzündlicher Darmerkrankungen, die durch chronische Geschwüre und Entzündungen im Dickdarm und Mastdarm gekennzeichnet ist. Die Symptome können lebenslang andauern und von leicht bis lebensbedrohlich reichen. Es gibt kein bekanntes Heilmittel für die Krankheit.
Forscher vermuten, dass ein gestörtes Immunsystem, bei dem Immunzellen die Epithelzellen im Dickdarm angreifen, die wiederkehrenden Entzündungen erklären könnte, die für die Krankheit charakteristisch sind. Was das Immunsystem dazu bringt, gesunde Zellen überhaupt anzugreifen, bleibt jedoch ein Rätsel.
In den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlichte Forschungsergebnisse schlagen eine Reihe von Bedingungen vor, die als Ausgangspunkt für die Entwicklung von Colitis ulcerosa dienen könnten. Anhand einer Kombination von experimentellen Daten aus Patientenbiopsien, Mausmodellen und Zelllinien zeigen die Forscher, dass die Krankheit möglicherweise durch steigende Werte des Enzyms Alpha-1-6-Fucosyltransferase – auch bekannt als FUT8 – im Dickdarm verursacht wird. Die Spiegel dieses Enzyms sind bei gesunden Personen normalerweise niedrig.
Die Hauptfunktion von FUT8 besteht darin, die physikalischen Eigenschaften vieler verschiedener Arten von Proteinen durch einen als Fucosylierung bekannten Prozess zu modifizieren. Im Jahr 2016 zeigte eine von Dr. Naoyuki Taniguchi vom Osaka International Cancer Institute geleitete Forschung, dass Mäuse, denen FUT8 fehlte, vor Colitis ulcerosa geschützt waren, aber es war unklar, warum. Dies erregte die Aufmerksamkeit der Forschungsgruppe von Vivek Malhotra am Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona, die bereits 2013 herausgefunden hatte, dass FUT8 eine Rolle bei der Sekretion von Mucinen spielen könnte, Proteinen, die den Hauptbestandteil der Schleimschicht bilden. Die Forscher beschlossen, zusammenzuarbeiten, um die Rolle von FUT8 bei Colitis ulcerosa weiter aufzuklären.
Mucine sind große Proteine, die bei ihrer Freisetzung in den extrazellulären Raum um das Hundertfache ihres Volumens anschwellen. Es wird geschätzt, dass der Mensch durchschnittlich einen Liter Mucine pro Tag absondert, die sich mit anderen Molekülen zu Schleim verbinden – eine dicke, schlüpfrige Flüssigkeit, die den gesamten Magen-Darm-Trakt, eine etwa halb so große Oberfläche, überzieht, schmiert und schützt eines Badmintonplatzes.
Die Forscher arbeiteten mit dem Forschungsteam von Ivo Gut am Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) zusammen, das Genexpressionsdaten bereitstellte, die aus den Biopsien von Dickdarmgewebe von 24 Patienten mit Colitis ulcerosa und der gleichen Art von Gewebe von 16 gesunden Patienten gesammelt wurden. Dies zeigte, dass die FUT8-Spiegel in Proben von Patienten mit Colitis ulcerosa 3,5-mal höher waren als bei Patienten ohne diese Erkrankung. Sie fanden auch heraus, dass die Konzentrationen verschiedener Arten von Muzinen im entzündeten Dickdarm von Patienten mit Colitis ulcerosa erhöht waren.
Anschließend überprüften die Forscher, ob die Schleimhaut bei FUT8-armen Mäusen, die gegen Colitis ulcerosa geschützt sind, verändert war. Sie fanden heraus, dass FUT8-Knockout-Mäuse im Vergleich zu Mäusen mit höherer FUT8-Expression eine dünnere Schleimschicht hatten.
Als nächstes untersuchten die Forscher, warum diese Veränderungen in der Schleimschicht auf molekularer Ebene auftraten. Unter Verwendung von Darmzelllinien fanden sie heraus, dass unterschiedliche FUT8-Spiegel das Verhältnis von zwei verschiedenen Arten von Muzinen verändern, die von Zellen ausgeschieden werden – Mucin 2 und Mucin5AC, die das Gerüst der Schleimschicht bilden. Sie fanden auch heraus, dass es die Expression von Mucin 1 verändert, das als Anker für Bakterien an der Zelloberfläche fungiert.
„Wir zeigen, dass Epithelzellen, wenn FUT8 überexprimiert wird, wie bei Patienten mit Colitis ulcerosa, Muzine absondern, die im Vergleich zu normalem Schleim weniger kompakt sind. Da die Schleimschicht weniger kompakt ist, ist sie durchlässiger, und wir glauben, dass dies Bakterien ermöglicht, Epithel zu erreichen Zellen im Dickdarm leichter. Die Schleimschicht wird auch klebriger, was sie widerstandsfähiger gegen Waschen macht. Dies wiederum hält Bakterien und andere Krankheitserreger in der Schleimhaut fest, wodurch sie länger Zeit haben, in die darunter liegenden Zellen einzudringen“, erklärt Dr. Gerard Cantero-Recasens, der die Arbeiten im Labor von Dr. Malhotra am CRG durchführte und jetzt Junior Principal Investigator am Vall d’Hebron Research Institute (VHIR) in Barcelona ist.
Im Gegensatz dazu scheiden Epithelzellen, wenn FUT8 erschöpft ist, Schleimstoffe aus, die einen kompakteren Schleim bilden. Dadurch wird die Schleimschicht weniger durchlässig und kann leicht weggespült werden. Da Zellen kontinuierlich mehr Schleimstoffe absondern, werden Bakterien, die im Schleim eingeschlossen sind, ständig entfernt. Wir glauben, dass weniger Bakterien weniger Kontakt mit dem Epithel bedeuten, was wiederum Entzündungen verhindert oder reduziert. Das erklärt, warum Mäuse, denen FUT8 fehlt, vor Colitis ulcerosa geschützt sind.“
Dr. Gerard Cantero-Recasens, Junior Principal Investigator, Forschungsinstitut Vall d’Hebron (VHIR) in Barcelona
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Bei gesunden Personen hat der distale Dickdarm zwei Schleimschichten. In der äußeren Schicht leben viele verschiedene Arten von Mikroben, sowohl schädlich als auch nützlich. Die innere Schicht haftet eng an der Epithelschicht und ist im Allgemeinen steril, wodurch schädliche Bakterien im Darmtrakt oder in der äußeren Schicht daran gehindert werden, die Zellen zu erreichen, die den Dickdarm auskleiden, wodurch Entzündungen oder Infektionen verhindert werden. Eine Theorie besagt, dass die FUT8-Spiegel im Dickdarm gesunder Personen absichtlich niedrig gehalten werden, damit Muzine die für Bakterien undurchlässige Schicht bilden können. Während die Forscher zeigen, dass FUT8 die Schleimhaut verändert und dies zur Auslösung von Colitis ulcerosa führen könnte, bleibt eine offene Frage, warum das Enzym bei Patienten fehlreguliert ist.
Eine weitere Unbekannte ist, was nach den anfänglichen Entzündungsanfällen passiert, die für Colitis ulcerosa charakteristisch sind. Die Forscher glauben, dass das Darmmikrobiom eine Rolle spielen könnte. „Die Schleimschicht ist die erste Verteidigungslinie gegen gefährliche Mikroben, Toxine und schädliche Nebenprodukte der Verdauung. Sie beherbergt auch eine blühende Population nützlicher Mikroben, die für die menschliche Gesundheit von entscheidender Bedeutung sind. Es ist wahrscheinlich, dass Veränderungen, die wir bei Schleimstoffen beobachten, Auswirkungen auf den Darm haben Mikrobiom, das wiederum eine Immunantwort auslöst. Die Bewertung des Darmmikrobioms im normalen Darm und im Darm von Patienten sollte helfen, diese Frage zu beantworten“, sagt ICREA-Forschungsprofessor Vivek Malhotra, Seniorautor der Studie und Koordinator des Programms für Zell- und Entwicklungsbiologie bei die KRG.
Die Ergebnisse ebnen den Weg für die Entwicklung neuer Tests zur Erkennung von Colitis ulcerosa, bevor Symptome auftreten, und zur Messung der Prognose der Erkrankung. „Wir könnten den Grad der Fucosylierung oder MUC1-Freisetzung in der Schleimhaut des Dickdarms messen, indem wir Stuhlproben von Patienten entnehmen. Dies wäre ein relativ einfacher Test und Routine wie ein Bluttest“, erklärt Dr. Cantero-Recasens.
„Dies ist ein guter Anfang, um ein Problem von grundlegender Bedeutung anzugehen, und ein weiteres Beispiel dafür, dass die Grundlagenforschung immer noch bei weitem das beste Mittel zur Lösung medizinischer Probleme darstellt“, schließt Dr. Malhotra.
Quelle:
Zentrum für genomische Regulation
Referenz:
Cantero-Recasens, G., et al. (2022) Das Colitis ulcerosa-assoziierte Gen FUT8 reguliert die Quantität und Qualität der ausgeschiedenen Muzine. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205277119.
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