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Die genetische Forschung von UMass Amherst liefert ein neues Modell zur Untersuchung von Krankheiten, die mit Störungen des zirkadianen Rhythmus zusammenhängen

Die Forschung der University of Massachusetts Amherst zu genetischen Mutationen, die den zirkadianen Rhythmus beeinflussen, bietet neue Einblicke in den Ruhe-Wach-Zyklus und liefert ein neues Modell zur Untersuchung menschlicher Krankheiten und schließlich zur Entwicklung medizinischer Behandlungen.

Störungen der inneren Uhr des Körpers – die den zeitlichen Ablauf biochemischer, physiologischer und Verhaltensprozesse koordiniert – werden mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Infektanfälligkeit sowie ein erhöhtes Unfallrisiko. Häufige Störungen des zirkadianen Rhythmus sind Jetlag und Schichtarbeit, die von etwa 30 Millionen Menschen in den USA ausgeübt werden

Wir untersuchen zwei Mutationen, die beide unsere Fähigkeit beeinflussen, auf Verschiebungen des Lichtzyklus zu reagieren. Beide beschleunigen die Uhr. Sie zeigen, wie anfällig wir für Störungen im Licht-Dunkel-Zeitplan sind.“

Eric Bittman, Neurobiologe, emeritierter Professor für Biologie

Bei Säugetieren werden zirkadiane Rhythmen intern durch einen Hauptschrittmacher im Nucleus suprachiasmaticus des Hypothalamus im Gehirn erzeugt. Außerdem hat jede Körperzelle ihre eigene zirkadiane Uhr, die der Master-Schrittmacher koordiniert. In der normalen, hell:dunkel und schwankenden Umgebung erzeugen zirkadiane Uhren 24-Stunden-Zyklen. Unter konstanten Bedingungen jedoch, beispielsweise wenn Hamster im Dunkeln untersucht werden, erzeugen die Rhythmen Zyklen, deren Periode länger oder kürzer als 24 Stunden ist.

„Was uns dies offenbart, ist, dass es einen internen Mechanismus gibt, der Rhythmik erzeugt, und dass die Tiere Hinweise aus der Umgebung verwenden, von denen der stärkste der Licht-Dunkel-Zyklus ist, um ihn auf genau 24 Stunden zu synchronisieren.“ Sagt Bittmann.

In früheren Forschungen identifizierten Bittman und sein Team eine rezessive Mutation, die sie Duper nennen, als einen Defekt im zirkadianen Regulatorgen Cryptochrome 1 (CRY1) syrischer Hamster. Indem sie den Entwurf des Hamstergenoms durch schnelle Homozygotiekartierung verbesserten, schufen sie ein modernes genetisches Forschungsmodell zur Erforschung menschlicher Krankheiten.

In einem kürzlich in den Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlichten Folgepapier konzentriert sich das Forschungsteam auf die Auswirkungen von Duper bei genetisch veränderten Hamstern. Die Wissenschaftler identifizieren bisher unerwartete Funktionen von CRY1 bei der zirkadianen Entrainment, also der Synchronisierung der biologischen Uhr mit externen Signalen, und bei Herzerkrankungen.

„Duper beschleunigt die Uhr unter konstanten Bedingungen und versetzt sie in die Lage, sich selbst bei einem kurzen Lichtimpuls um bis zu 180 Grad zu verschieben“, erklärt Bittman. „Wir vermuten, dass dies relevant sein könnte, um die Auswirkungen von Jetlag und Schichtarbeit zu verstehen.“

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Die Organe des Körpers stellen ihre Uhren nach einer zirkadianen Störung unterschiedlich schnell zurück. Es wird angenommen, dass diese zeitliche Fehlausrichtung die mit Schichtarbeit verbundenen nachteiligen gesundheitlichen Auswirkungen verursacht. „Fast alle unsere physiologischen Prozesse sind rhythmisch“, sagt Bittman.

Die Forscher fanden heraus, dass die zirkadiane Wiedermitnahme bei duper mutierten Hamstern beschleunigt wird, unabhängig von der Beschleunigung der Uhr. Um mehr über die gesundheitlichen Folgen einer zirkadianen Fehlausrichtung zu erfahren, untersuchten die Forscher die Auswirkungen von Duper- und Phasenverschiebungen auf ein Hamstermodell von Herzerkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie durch Phasenverschiebungen verschlimmert werden.

Simulierter Jetlag in Form von achtstündigen Phasenverschiebungen jede zweite Woche verkürzte die Lebensdauer von kardiomyopathischen Hamstern. Die verkürzte Lebensdauer wurde jedoch bei Duper-Hamstern umgekehrt, da die Mutation ihre Anpassung an die Verschiebung der Licht-Dunkel-Zyklen beschleunigte. Bittman sagt, dass die Ergebnisse Auswirkungen auf die Lokalisierung der Wege haben, die an menschlichen biologischen Uhren beteiligt sind.

„Für Menschen mit Jetlag oder die Millionen von Schichtarbeitern kann es Tage und manchmal Wochen dauern, bis der Körper – die verschiedenen Organe – wieder in ihre normale zeitliche Beziehung zurückkehrt“, sagt er. Viele von uns stören unser zirkadianes System, wenn wir spätabends Licht ausgesetzt sind, beispielsweise durch den Blick auf Handys und Computerbildschirme. „Es kann ein paar Wochen dauern, bis Ihr Gehirn die richtige Beziehung zu Ihrer Leber und Ihren Nieren hat“, fügt Bittman hinzu.

Die Forschung legt nahe, dass wir alle darauf achten müssen, wie die Umwelt unsere biologischen Uhren beeinflusst. Krankenhäuser müssen insbesondere auf das Timing von Licht und Dunkelheit in den Patientenzimmern achten. „Wir müssen auf die zeitliche Beziehung zwischen Organen und zwischen der Hauptuhr und dem Gehirn achten und darauf, wie sie die Uhr im Gehirn sowie in den peripheren Organen reguliert, und sensibel für die Licht-Dunkel-Umgebung sein.“ Sagt Bittmann.

Darüber hinaus ist das Verständnis der Rhythmen der Organe ein entscheidender Aspekt bei der zeitlichen Planung der medizinischen Behandlung. „Sehr viele Medikamente, die verabreicht werden, sind zu einer Tageszeit wirksamer als zu einer anderen, weil die zirkadiane Uhr all diese Stoffwechselwege reguliert, auf die diese Medikamente tatsächlich abzielen“, sagt Bittman.

Die laufende Forschung wird sich darauf konzentrieren, die zugrunde liegenden Mechanismen der biologischen Uhren und ihre Rolle bei Krankheiten zu identifizieren.

Quelle:

Universität von Massachusetts, Amherst

Referenz:

Sisson, C., et al. (2022) Die Duper-Mutation enthüllt zuvor unerwartete Funktionen von Cryptochrome 1 bei circadianer Entrainment und Herzerkrankungen. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2121883119.

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Daniel Wom

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