Eine höhere Viskosität der extrazellulären Flüssigkeit verstärkt die Krebsausbreitung
Neue Forschungsergebnisse zeigen, wie eine höhere Viskosität oder Strömungswiderstand der extrazellulären Flüssigkeit, die Zellen umgibt, es Krebszellen ermöglicht, schneller von einem Primärtumor zu anderen Stellen im Körper zu wandern.
Wir haben geklärt, wie Zellen physiologisch relevante Flüssigkeitsviskositäten wahrnehmen und darauf reagieren, die häufig im Körper von gesunden und kranken Patienten zu finden sind. Wir haben auch gezeigt, dass Zellen die Fähigkeit haben, ein Gedächtnis zu bilden, wenn sie erhöhten Flüssigkeitsviskositäten ausgesetzt sind. Wir glauben, dass diese Ergebnisse Forscher auf anderen Gebieten, über die Krebsmechanobiologie hinaus, dazu zwingen werden, die Flüssigkeitsviskosität als einen wichtigen physikalischen Hinweis zu betrachten, der die Zellreaktionen reguliert.“
Konstantinos Konstantopoulos, Ph.D., leitender Prüfarzt der Studie, William H. Schwarz-Professor für chemische und biomolekulare Technik mit Ernennungen in Biomedizinischer Technik und Onkologie und Mitglied des Invasions- und Metastasierungsprogramms des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center
Die Ergebnisse, die einen neuartigen Mechanismus aufzeigen, der die Verbreitung von Krebszellen fördert, wurden am 2. November in Nature veröffentlicht und bieten einen Rahmen für die laufende Forschung, die letztendlich zur Identifizierung potenzieller neuer Ziele zur Bekämpfung von Krebsmetastasen führen könnte.
Obwohl die deregulierte Viskosität von Körperflüssigkeiten seit fast einem halben Jahrhundert mit vielen Krankheiten korreliert, wurden Studien zur Verbreitung von Krebszellen bisher hauptsächlich mit Flüssigkeiten mit niedriger Viskosität, ähnlich wie Wasser, durchgeführt, erklärt Kaustav Bera, Ph.D., ein frischgebackener Absolvent aus dem Konstantopoulos-Labor und Erstautor der Studie. „Die Erwartung war, dass Krebszellen sich nicht bewegen oder effizient metastasieren würden, da es in viskoseren Flüssigkeiten einen höheren Widerstand gibt, aber wir haben gezeigt, dass das Gegenteil der Fall ist“, sagt sie.
Die Forscher enthüllten, wie Zellen den physikalischen Hinweis einer erhöhten Viskosität wahrnehmen und darauf reagieren und wie das Zytoskelett, das die Zellform und die intrazelluläre Organisation steuert und an der Zellbewegung beteiligt ist, mit Ionenkanälen und Ionentransportern zusammenarbeitet – den Proteinen, die den Fluss kanalisieren geladene Moleküle durch die Membran von Zellen – um eine effiziente Migration bei erhöhten Viskositäten zu vermitteln.
Die extrazelluläre Viskosität steigt mit dem Abbau großer Proteine, die sowohl von normalen als auch von Krebszellen sezerniert werden, und mit der beeinträchtigten Drainage von Lymphgefäßen aufgrund des primären Tumorwachstums. Die Forscher fanden heraus, dass eine Umgebung mit höherem Widerstand die Bildung eines dichteren Aktinnetzwerks vorantreibt, das die lokale Anreicherung von Ionentransportern fördert, die mit Wasserkanälen zusammenarbeiten, um die Wasseraufnahme zu erleichtern, die Zellschwellung zu fördern und die Membranspannung zu erhöhen. An der Vorderkante der Zelle aktiviert diese erhöhte Membranspannung einen Signalweg, der einen Ionenkanal namens TRPV4 enthält, der physikalische Signale wahrnimmt. Die Flüssigkeitsviskosität weist die Zelle an, ihre TRPV4-Kanäle zu öffnen, was die Aufnahme von Kalzium erleichtert, was die Krafterzeugungskapazität der Zellen erhöht und letztendlich eine schnellere Zellbewegung antreibt.
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„Es ist, als wären die Zellen unter hoher Viskosität ins Fitnessstudio gegangen, um hartes Training zu absolvieren und Muskeln (Aktin und Myosin) aufzubauen, was ihre Leistung verbessert, um ihr endgültiges Ziel schneller zu erreichen“, sagt Selma Serra, Ph.D., Studienkoordinatorin -Autor und Forscher an der Universität Pompeu Fabra in Barcelona, Spanien.
Früher dachte man, dass die Kaskaden der Mechanosensorik mit Ionenkanälen wie TRPV4 beginnen, sagt Dr. Alex Kiepas, Postdoktorand und Zweitautor der Studie. „Wir fanden heraus, dass die Viskositätsmessung mit der Bildung von dichterem und stark verzweigtem Aktin beginnt und die TRPV4-Aktivierung tatsächlich dem Aktin nachgeschaltet ist“, sagt er.
Als die Forscher TPRV4 niederschlugen, blockierten sie die schnellere Bewegung der Zellen und ihre Fähigkeit, ein Gedächtnis als Reaktion auf eine Vorexposition gegenüber erhöhten Viskositäten zu bilden. Die Forscher verwendeten drei Tage alte Zebrafisch-Embryonenmodelle, um zu zeigen, dass das Gedächtnis einer erhöhten Viskosität es Zellen ermöglichen kann, sich in vivo schneller durch Blutgefäße zu bewegen. Sie verwendeten auch Hühnerembryo- und Mausmodelle, um zu demonstrieren, dass das Gedächtnis die Ausbreitung von Krebszellen aus den Blutgefäßen durch einen als Extravasation bezeichneten Prozess verbessern und zu einer größeren Anzahl entfernter metastatischer Kolonien führen kann.
Laut Konstantopoulos wird es aufschlussreich sein, in Labortiermodellen zu untersuchen, wie Primärtumoren und Krebszellen, die sich aus Primärtumoren ausbreiten, auf lokale Änderungen der extrazellulären Flüssigkeitsviskosität während des Fortschreitens der Krankheit und während des Eindringens in die Mikroumgebung des Gewebes reagieren. Die Entwicklung und Optimierung von Biosensoren, die eine Echtzeitmessung der extrazellulären Flüssigkeitsviskosität zusammen mit der Bildgebung von Krebszellen in lebenden Tieren ermöglichen, wird entscheidend sein, um diesen Punkt anzugehen. Sie planen auch zu untersuchen, ob die extrazelluläre Viskosität andere physiologisch relevante zelluläre Prozesse beeinflusst.
Andere an der Studie beteiligte Forscher waren Inês Godet, Pranav Mehta, Brent Ifemembi, Anindya Sen, Se Jong Lee, Yuqi Zhang, Gabriel Shatkin, Adrianna Boen, Daniele M. Gilkes, Andrew P. Feinberg und Sean X. Sun von The Johns Hopkins Universität. Zu den Mitarbeitern anderer Zentren gehörten Yizeng Li, Colin D. Paul, Konstantin Stoletov, Jiaxiang Tao, Panagiotis Mistriotis, John D. Lewis, Chen-Ming Fan und Miguel A. Valverde.https://www.hopkinsmedicine.org/“>
Quelle:
Referenz:
Bera, K., et al. (2022) Die Viskosität der extrazellulären Flüssigkeit verstärkt die Zellmigration und die Ausbreitung von Krebs. Natur. doi.org/10.1038/s41586-022-05394-6.
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