Eine mit Autismus assoziierte Genmutation verursacht eine Überstimulation von Gehirnzellen

Wissenschaftler, die die grundlegenden Gehirnmechanismen der Autismus-Spektrum-Störung verstehen wollen, haben herausgefunden, dass eine Genmutation, von der bekannt ist, dass sie mit der Störung assoziiert ist, eine Überstimulation von Gehirnzellen verursacht, die weitaus stärker ist als die, die in neuronalen Zellen ohne die Mutation beobachtet wird.

Die von Rutgers geleitete Studie, die sich über sieben Jahre erstreckte, verwendete einige der fortschrittlichsten Ansätze, die in der wissenschaftlichen Toolbox verfügbar sind, einschließlich der Züchtung menschlicher Gehirnzellen aus Stammzellen und deren Transplantation in Mäusegehirne.

Die Arbeit veranschaulicht das Potenzial eines neuen Ansatzes zur Untersuchung von Hirnerkrankungen, sagten Wissenschaftler.

In der Beschreibung der Studie in der Zeitschrift Molecular Psychiatry berichteten Forscher, dass eine Mutation – R451C im Gen Neurologin-3, von dem bekannt ist, dass es beim Menschen Autismus verursacht – ein höheres Kommunikationsniveau zwischen einem Netzwerk transplantierter menschlicher Gehirnzellen im Mausgehirn hervorruft . Diese Übererregung, die von den Wissenschaftlern in Experimenten quantifiziert wurde, manifestiert sich als ein Ausbruch elektrischer Aktivität, der mehr als doppelt so hoch ist wie in Gehirnzellen ohne die Mutation.

Wir waren überrascht, eine Verbesserung zu finden, kein Defizit. Dieser Funktionsgewinn in diesen spezifischen Zellen, der durch unsere Studie aufgedeckt wurde, verursacht ein Ungleichgewicht im neuronalen Netzwerk des Gehirns und stört den normalen Informationsfluss.“

Zhiping Pang, außerordentlicher Professor in der Abteilung für Neurowissenschaften und Zellbiologie am Child Health Institute of New Jersey an der Rutgers Robert Wood Johnson Medical School und leitender Autor der Studie

Das miteinander verbundene Netz von Zellen, aus denen das menschliche Gehirn besteht, enthält spezialisierte „erregende“ Zellen, die die elektrische Aktivität stimulieren, und wird durch „hemmende“ Gehirnzellen ausgeglichen, die elektrische Impulse drosseln, sagte Pang. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass der übergroße Ausbruch elektrischer Aktivität, der durch die Mutation verursacht wurde, die Gehirne der Mäuse aus dem Lot brachte.

Autismus-Spektrum-Störung ist eine Entwicklungsstörung, die durch Unterschiede im Gehirn verursacht wird. Nach Schätzungen der Centers for Disease Control and Prevention wurde etwa 1 von 44 Kindern mit der Störung identifiziert.

Laut dem National Institute of Neurological Disorders and Stroke der National Institutes of Health könnten Studien darauf hindeuten, dass Autismus das Ergebnis von Störungen des normalen Gehirnwachstums sehr früh in der Entwicklung sein könnte. Diese Störungen können laut NIH das Ergebnis von Mutationen in Genen sein, die die Gehirnentwicklung steuern und regulieren, wie Gehirnzellen miteinander kommunizieren.

„So viele der dem Autismus zugrunde liegenden Mechanismen sind unbekannt, was die Entwicklung wirksamer Therapeutika behindert“, sagte Pang. „Mit menschlichen Neuronen, die aus menschlichen Stammzellen als Modellsystem erzeugt wurden, wollten wir verstehen, wie und warum eine bestimmte Mutation beim Menschen Autismus verursacht.“

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Die Forscher setzten die CRISPR-Technologie ein, um das genetische Material der menschlichen Stammzellen zu verändern, um eine Zelllinie zu schaffen, die die Mutation enthielt, die sie untersuchen wollten, und leiteten dann menschliche Neuronenzellen ab, die diese Mutation trugen. CRISPR, ein Akronym für Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, ist eine einzigartige Gen-Editing-Technologie.

In der Studie wurden die erzeugten menschlichen Neuronenzellen, die Hälfte mit der Mutation, die andere Hälfte ohne, dann in das Gehirn von Mäusen implantiert. Von dort aus maßen und verglichen die Forscher die elektrische Aktivität spezifischer Neuronen mithilfe der Elektrophysiologie, einem Zweig der Physiologie, der die elektrischen Eigenschaften biologischer Zellen untersucht. Spannungsänderungen oder elektrischer Strom können je nach Größe des Untersuchungsobjekts auf verschiedenen Skalen quantifiziert werden.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die NLGN3 R451C-Mutation die erregende synaptische Übertragung in menschlichen Neuronen dramatisch beeinflusst und dadurch Änderungen der gesamten Netzwerkeigenschaften auslöst, die mit psychischen Störungen zusammenhängen können“, sagte Pang. „Wir betrachten dies als sehr wichtige Information für das Feld.“

Pang sagte, er erwarte, dass viele der Techniken, die zur Durchführung dieses Experiments entwickelt wurden, in zukünftigen wissenschaftlichen Untersuchungen über die Grundlagen anderer Hirnerkrankungen wie Schizophrenie verwendet werden.

„Diese Studie unterstreicht das Potenzial der Verwendung menschlicher Neuronen als Modellsystem zur Untersuchung psychischer Störungen und zur Entwicklung neuartiger Therapeutika“, sagte er.

Andere an der Studie beteiligte Wissenschaftler von Rutgers sind Le Wang, ein Postdoktorand in Pangs Labor, und Vincent Mirabella, der als Teil des MD-PhD-Studenten an der Robert Wood Johnson Medical School promoviert und medizinische Abschlüsse erwirbt; Davide Comoletti, ein Assistenzprofessor, Matteo Bernabucci, ein Postdoktorand, Xiao Su, ein Doktorand, und Ishnoor Singh, ein Doktorand, alle vom Rutgers Child Health Institute of New Jersey; Ronald Hart, ein Professor, Peng Jiang und Kelvin Kwan, Assistenzprofessoren, und Ranjie Xu und Azadeh Jadali, Postdoktoranden, alle vom Department of Cell Biology and Neuroscience, Rutgers School of Arts and Sciences.

Thomas C. Südhof, Nobelpreisträger von 2013 und Professor am Department of Molecular and Cellular Physiology der Stanford University, trug ebenso wie Wissenschaftler der Central South University in Changsha, China, zu der Studie bei; SUNY Upstate Medical Center in Syracuse, NY; Universität von Massachusetts in Amherst, Massachusetts; Normale Universität Shaanxi in Shaanxi, China; und Victoria University in Wellington, Neuseeland.

Quelle:

Rutgers-Universität

Referenz:

Wang, L., et al. (2022) Analysen der Autismus-assoziierten Neuroligin-3 R451C-Mutation in menschlichen Neuronen zeigen einen synaptischen Funktionsgewinn-Mechanismus. Molekulare Psychiatrie. doi.org/10.1038/s41380-022-01834-x.

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