Forscher decken neue therapeutische Anfälligkeit bei Brustkrebs auf, der gegen endokrine Therapien resistent ist
Für Patientinnen mit Östrogenrezeptor (ER)-positivem Brustkrebs signalisiert die Entwicklung der sogenannten Y537S-Mutation, dass ihre Krankheit einen aggressiven Verlauf genommen hat und möglicherweise gegen eine endokrine Therapie resistent wird. Nun deutet eine präklinische Studie unter der Leitung von Forschern des UT Southwestern Medical Center darauf hin, dass eine Klasse neuer Medikamente, die sich bereits in klinischen Studien befinden, besonders gut bei Brustkrebspatientinnen wirken könnte, die diese Mutation erworben haben.
„Die Identifizierung von Medikamenten, die selektiv auf diese hochaggressive Mutation abzielen, war schwer zu fassen“, sagte Prasanna Alluri, MD, Ph.D., Assistenzprofessorin für Radioonkologie, Mitglied des Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center der UTSW und leitende Autorin der Studie veröffentlicht in JCI Insight. „Jetzt haben wir eine neue therapeutische Schwachstelle bei Brustkrebs entdeckt, die durch den Erwerb der Y537S-Mutation eine Resistenz gegen eine endokrine Therapie entwickelt haben. Bei frühzeitiger Anwendung kann dieses Medikament die Entwicklung einer Resistenz gegen eine endokrine Therapie verhindern oder verzögern, indem es eine Zunahme des Zellanteils blockiert die die Y537S-Mutation beherbergen.“
In den USA wird jedes Jahr bei über 250.000 Patientinnen Brustkrebs diagnostiziert. Etwa 75 % der Brustkrebserkrankungen sind ER-positiv, was bedeutet, dass das Wachstum dieser Tumorzellen durch die Bindung von Östrogen an das Östrogenrezeptorprotein im Zytoplasma angetrieben wird. Diese Bindung führt dazu, dass das ER-Protein in den Zellkern eindringt und den An/Aus-Status vieler Gene verändert, wodurch das Wachstum des Tumors stimuliert wird.
Um dem entgegenzuwirken, erhalten Patienten endokrine Therapiemedikamente, die die ER-Funktion blockieren. Diese Medikamente wirken normalerweise eine Zeit lang gut, aber bei den meisten Patienten mit metastasiertem Brustkrebs entwickeln Tumorzellen häufig Mutationen, die es ihnen ermöglichen, die Wirkung des Medikaments zu umgehen und weiter zu wachsen. Eine häufige Mutation, die als Y537S bezeichnet wird, verursacht ein hohes Maß an Resistenz gegenüber endokriner Therapie.
Durch das Testen von über 1.200 bestehenden Medikamenten oder Medikamentenkandidaten gegen Brustkrebszellen identifizierten Forscher von UT Southwestern einen BET-Inhibitor namens OTX015, der das Wachstum von Brustkrebszellen – insbesondere derjenigen, die die Y537S-Mutation tragen – signifikant unterdrückte. Zwei weitere BET-Inhibitoren zeigten ebenfalls eine höhere Selektivität gegenüber Y537S-Zellen. Es ist bekannt, dass BET-Proteine die Aktivität vieler Gene verstärken, die die Proliferation von Krebszellen antreiben, was sie zu einem attraktiven Ziel für Krebsmedikamente macht.
OTX015 zeigte auch eine hohe Wirksamkeit bei der Hemmung des Wachstums von Tumoren mit Y537S-Mutationen, wenn es in Mäuse implantiert wurde. Darüber hinaus zeigte OTX015 in Kombination mit Abemaciclib, einem klinisch zugelassenen Medikament zur Behandlung von Brustkrebspatientinnen, eine höhere Wirksamkeit bei der Hemmung des Tumorwachstums als die bestehende Standardbehandlung.
Unsere Mausstudien zeigten, dass OTX015 plus Abemaciclib eine 50 % stärkere Tumorreduktion bewirkte als Fulvestrant plus Abemaciclib.“
Dr. Prasanna Alluri, MD, Ph.D., Assistenzprofessorin für Radioonkologie, UTSW
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Laut Dr. Alluri befinden sich mehrere BET-Hemmer in frühen klinischen Studien, darunter OTX015, das sich in einer Phase-1-Studie als sicher erwiesen hat.
„Diese neuen Daten können das Design von BET-Inhibitor-Studien leiten, indem sie Patienten identifizieren, die mit größerer Wahrscheinlichkeit auf diese vielversprechende Behandlung ansprechen. Unsere Studie deckt auch vielversprechende BET-Inhibitor-Kombinationsbehandlungen auf, die auch in zukünftigen klinischen Studien mit Brustkrebspatientinnen weiter validiert werden können “, sagte Dr. Alluri. „Wir hoffen, dass solche Studien zu Verbesserungen sowohl bei der Prävention als auch bei der Behandlung von Resistenzen gegen endokrine Therapien bei Patientinnen mit Brustkrebs führen werden.“
Andere an der Studie beteiligte UTSW-Forscher sind Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia Hofstad und Ganesh V. Raj.
Die Studie wurde von der Conquer Cancer Foundation, der Breast Cancer Research Foundation, der Cary Council of Southwestern Medical Foundation und dem Breast Cancer Research Program des Verteidigungsministeriums unterstützt.
Quelle:
UT Southwestern Medical Center
Referenz:
Udden, SN, et al. (2022)Targeting ESR1-Mutations-induzierte Transkriptionssucht bei Brustkrebs mit BET-Hemmung. JCI-Einblick. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.
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