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Forscher finden die Wurzel von Immunsuppression und Chemoresistenz in TNBC-Tumoren


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Forscher finden heraus, dass dreifach negative Brustkrebstumore (TNBC) durch Wechselwirkungen zwischen Interleukin 34 und myeloiden Suppressorzellen an Immunsuppression und Chemoresistenz gewinnen.

TNBC ist eine Art von Brustkrebs, die durch das Fehlen eines der drei typischen Zelloberflächenrezeptoren gekennzeichnet ist, die bei anderen Brustkrebsarten beobachtet werden. TNBC macht 15–20 % aller Brustkrebserkrankungen aus; Es ist sehr aggressiv und hat eine schlechte Prognose und eine hohe Rückfallrate. Am beunruhigendsten ist, dass ein großer Teil der TNBC-Tumoren eine Resistenz gegen Chemotherapie entwickelt.

Ein Forscherteam des Instituts für Genetische Medizin (IGM) der Universität Hokkaido hat eine Beziehung zwischen einem Zellsignalprotein namens Interleukin 34 (IL-34) und der Entwicklung von Immunsuppression und Chemoresistenz bei TNBC-Tumoren identifiziert. Ihre Ergebnisse, die ein neuartiges Behandlungsziel für TNBC identifizieren, wurden in der Zeitschrift Cancer Immunology, Immunotherapy veröffentlicht.

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Frühere Arbeiten des Forschungsteams hatten gezeigt, dass IL-34 ein unabhängiger Faktor für eine schlechte Prognose bei TNBC ist. Das Team beschloss, die Rolle von IL-34 im Detail zu untersuchen, um festzustellen, wie es zu einer schlechten Prognose bei TNBC führt. Dazu verwendeten sie eine IL-34-exprimierende TNBC-Zelllinie, aus der sie eine IL-34-defiziente Zelllinie etablierten. Sie inokulierten Mäuse mit diesen Zelllinien und verglichen die Immunzellpopulationen, die ihre Tumore infiltrierten.

Sie fanden heraus, dass IL-34 der Schlüssel zur Modulation des Gleichgewichts zwischen zwei Populationen myeloischer Suppressorzellen (MDSC) ist. Insbesondere innerhalb der Tumormikroumgebung verursachte IL-34 einen starken Anstieg der Population von monozytären MDSCs (M-MDSCs) und einen Rückgang von polymorphkernigen MDSCs (PMN-MDSCs). M-MDSCs sind besonders wichtig, da sie selbst starke immunsuppressive Wirkungen haben und sich auch in Tumor-assoziierte Makrophagen differenzieren, die die Anti-Tumor-Immunantwort unterdrücken. Inzwischen haben PMN-MDSCs eine geringe immunsuppressive Aktivität und eine starke angiogene Fähigkeit. Basierend auf diesen Hintergründen stellten sie die Hypothese auf, dass die Wechselwirkung zwischen IL-34 und MDSCs für die Chemoresistenz in TNBC-Tumoren verantwortlich ist.

Sie zeigten, dass ein Medikament, das IL-34 neutralisiert, die Wachstumsrate von IL-34-exprimierenden Tumoren verringert und sie für das Chemotherapeutikum Paclitaxel, eine Standardbehandlung für TNBC, anfällig macht. Insbesondere die IL-34-MDSC-Wechselwirkung verursacht Chemoresistenz, indem sie das Tumorinnere in Richtung eines immunsuppressiven Zustands kippt und gleichzeitig die Angiogenese hemmt, wodurch verhindert wird, dass Chemotherapeutika den gesamten Tumor erreichen. Schließlich analysierten sie menschliche Daten aus dem Cancer Genome Atlas (TCGA) und fanden eine positive Korrelation zwischen IL-34 und M-MDSCs und eine negative Korrelation zwischen IL-34 und PMN-MDSCs in TNBC-Tumoren – was zeigt, dass die Ergebnisse von Mausmodellen auf den Menschen übertragen werden könnte.

Unsere Daten zeigten, dass die Kombinationstherapie aus IL-34-Blockade und Chemotherapeutika sehr effektiv war und klinisch signifikant sein könnte.“

Nabeel Kajihara, Erstautor

Quelle:

Hokkaido-Universität

Referenz:

Kajihara, N., et al. (2022)Tumor-abgeleitetes Interleukin-34 schafft eine immunsuppressive und chemoresistente Tumor-Mikroumgebung durch Modulation myeloid-abgeleiteter Suppressorzellen bei dreifach negativem Brustkrebs. Krebsimmunologie, Immuntherapie. doi.org/10.1007/s00262-022-03293-3.

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Daniel Wom

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