Forscher haben ein neues therapeutisches Ziel für aggressiven Brustkrebs im Visier

Forscher des VCU Massey Cancer Center haben ein neues therapeutisches Ziel für eine aggressive Form von Brustkrebs mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten ins Visier genommen.
Brustkrebs ist die zweithäufigste Krebsart bei Frauen in den USA, und dreifach negativer Brustkrebs (TNBC) ist eine aggressivere und tödlichere Form der Krankheit, die 10-15 % aller Brusttumore ausmacht.
TNBC wächst und breitet sich schneller aus als andere Brusttumore und ist mit schlechteren Patientenergebnissen verbunden, da es für fast ein Drittel aller durch Brustkrebs verursachten Todesfälle verantwortlich ist.
Darüber hinaus betrifft TNBC schwarze Frauen überproportional: Schwarze Frauen sterben deutlich häufiger an TNBC als weiße Frauen, obwohl sie in einem jüngeren Alter diagnostiziert wurden. Eine wirksame Therapie zu finden, die bei allen Patienten gut anschlägt, wäre ein wichtiger Schritt, um diese Diskrepanz anzugehen.
Durch ein umfassendes und hochmodernes genomisches Screening-Verfahren, das als CRISPR/CAS9-Screening bekannt ist, haben Massey-Wissenschaftler -; unter der Leitung von Anthony Faber, Ph.D., und Jennifer Koblinski, Ph.D. -; konnten ein spezifisches Enzym namens UBA1 identifizieren, das sich als ideales therapeutisches Ziel herausstellte. Mit einem neuartigen UBA-hemmenden Medikament namens TAK-243 blockierten sie die zelluläre Funktion von UBA1 und töteten effektiv Krebszellen in von Patienten stammenden Brusttumoren bei Mäusen.
Frühere Forschungen haben gezeigt, dass UBA1-Inhibitoren einen positiven Einfluss auf hämatologische Krebsarten wie akute myeloische Leukämie (AML) und chronische myeloische Leukämie (CML) haben können. Diese Studie -; kürzlich veröffentlicht in PNAS Nexus -; ist der erste, der darauf hindeutet, dass UBA1-Inhibitoren bei TNBC wirksam sein könnten. TAK-243 wurde kürzlich in Studien der frühen Phase getestet, was den Weg für potenzielle Tests bei TNBC-Patienten ebnet.
„Wir haben festgestellt, dass die Mehrheit der TNBC-Zellen in unserer Studie einheitlich anfällig für die Antitumorwirkung von TAK-243 war“, sagte Koblinski, Direktor des Cancer Mouse Models Core und Mitglied des Forschungsprogramms Cancer Biology bei Massey, sowie an außerordentlicher Professor für Pathologie an der VCU School of Medicine. „Neben dem Nachweis des Erfolgs dieses Medikaments am lokalen Ort des primären Brustkrebses zeigen unsere Ergebnisse, dass TAK-243 auch Tumore in verschiedenen Organen verkleinern kann, nachdem sich die Krankheit ausgebreitet hat.“
Die Forscher stellten auch fest, dass das c-MYC-Gen -; ein wichtiges und berüchtigt schwieriges Arzneimittelziel bei TNBC -; kann genutzt werden, um mit TAK-243 zusammenzuarbeiten, um eine zelluläre Stressreaktion auszulösen und die Fähigkeit des Medikaments zur Bekämpfung von TNBC zu verbessern. Dies stützt die Annahme, dass TAK-243 bei TNBC mit hoher cMYC-Expression wirksam sein könnte, wo c-MYC als Biomarker für die Reaktion auf das Medikament dienen könnte.
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Die Chemotherapie bleibt eine der wenigen routinemäßig eingesetzten Behandlungsoptionen für TNBC, mit unterschiedlichem Ansprechen der Patienten und geringer Wirksamkeit.
„Die Implementierung zielgerichteter Therapien – Medikamente, die auf einen bestimmten genetischen Defekt abzielen – war revolutionär bei der Behandlung verschiedener Krebsarten, einschließlich Brustkrebs“, sagte Faber, Co-Leiterin des Forschungsprogramms Developmental Therapeutics, und Natalie N. und John R. Congdon, Sr. Stiftungslehrstuhl für Krebsforschung in Massey sowie außerordentlicher Professor am Philips Institute for Oral Health Research an der VCU School of Dentistry.
Bei TNBC fehlen jedoch die Hormonrezeptoren, Östrogenrezeptoren oder der menschliche epidermale Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2), die bei der Behandlung von Brustkrebs wirksam angegriffen werden können, daher der Name „dreifach negativer Brustkrebs“.
Genomische und klinische Beweise deuten darauf hin, dass die Implementierung zielgerichteter Therapien bei der Behandlung von TNBC eine Ausweitung potenzieller Ziele erfordern wird. Unsere Studie hat möglicherweise ein wichtiges und neuartiges Ziel für die Entwicklung neuer Therapien identifiziert.“
Anthony Faber, Ph.D., Massey-Wissenschaftler
Faber fügte hinzu: „Da TNBC eine schwere Erkrankung mit unterschiedlichem Verlauf bei schwarzen und weißen Patienten ist, ist es wichtig, dass wir uns die Leistungsfähigkeit neuer Brustkrebs-Mausmodelle von schwarzen TNBC-Patienten zunutze machen konnten, die von Dr. Koblinskis Gruppe entwickelt wurden. diese Modelle waren bisher unterrepräsentiert und stellen wichtige neue Instrumente zur Identifizierung wirksamer Therapien für Patienten mit schwarzer Hautfarbe dar. Der aufregendste Teil der Studie war, dass wir festgestellt haben, dass TAK-243 in allen diesen Modellen wirksam war, was darauf hindeutet, dass TAK-243 oder andere UBA1-Inhibitoren ebenso wirksam sein könnten bei allen TNBC-Patienten.“
Die nächsten Schritte dieser Forschung umfassen die Untersuchung der Verwendung von TAK-243 bei TNBC mit dem Arzneimittelunternehmen, das es entwickelt, und die Bewertung anderer Ziele im UBA1-Signalweg, die ebenfalls Wirksamkeit zeigen könnten.
Quelle:
Virginia Commonwealth-Universität
Referenz:
Jacob, S., et al. (2022) Genomisches Screening zeigt UBA1 als potentes und medikamentöses Ziel in c-MYC-hohen TNBC-Modellen. PNAS-Nexus. doi.org/10.1093/pnasnexus/pgac232.
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