Forscher identifizieren neuen Therapieansatz gegen therapieresistenten Prostatakrebs
Forscher von Cedars-Sinai Cancer haben einen therapeutischen Prüfansatz identifiziert, der gegen behandlungsresistenten Prostatakrebs wirksam sein könnte. Die Ergebnisse ihrer klinischen Phase-II-Studie, die in der Fachzeitschrift Molecular Therapy veröffentlicht wurden, haben zu einer größeren, multizentrischen Studie geführt, die bald anlaufen wird.
Krebs der Prostata, einer kleinen Drüse direkt unterhalb der Blase, ist die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern. Viele Prostatatumoren sind nicht aggressiv und erfordern möglicherweise keine oder nur eine minimale Behandlung. Aggressive Tumoren werden zunächst operativ oder strahlentherapeutisch behandelt.
Bei etwa einem Drittel der Patienten kommt der Krebs nach der Erstbehandlung zurück, sagte Neil Bhowmick, PhD, Forschungswissenschaftler bei Cedars-Sinai Cancer, Professor für Medizin und biomedizinische Wissenschaften und leitender Autor der Studie. Diese Patienten werden normalerweise mit Medikamenten behandelt, die die Wirkung von Testosteron und anderen Androgenen unterdrücken; männliche Hormone, die das Wachstum von Prostatatumoren unterstützen.
Den Patienten geht es richtig gut, bis der Tumor einen Weg findet, die Androgen-unterdrückende Therapie zu umgehen. Eine Möglichkeit, dies zu tun, besteht darin, Zellen dazu zu bringen, nur einen Teil des Proteins herzustellen, an das sich das Medikament bindet, wodurch das Medikament unbrauchbar wird. Die partiellen Proteine werden Spleißvarianten genannt.“
Neil Bhowmick, PhD, Forschungswissenschaftler bei Cedars-Sinai Cancer
Durch Forschung mit menschlichen Zellen und Labormäusen fand die Erstautorin der Studie Bethany Smith, PhD, eine Projektwissenschaftlerin im Bhowmick-Labor, heraus, dass die Krebszellen den umgebenden unterstützenden Zellen durch ein Protein namens CD105 signalisierten, diese Scheibenvariantenproteine herzustellen. Die Forscher führten dann eine Studie mit menschlichen Patienten durch, um ein Medikament zu testen, von dem sie hofften, dass es die Bildung dieser Teilproteine durch Hemmung von CD105 verhindern würde.
In der Studie setzten neun Patienten, deren Tumore gegen eine androgenblockierende Therapie resistent waren, diese Therapie fort, erhielten aber auch einen CD105-Inhibitor namens Carotuximab. Vierzig Prozent dieser Patienten erlebten ein progressionsfreies Überleben, basierend auf der Röntgenbildgebung.
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„Jeder einzelne Patient in unserer Studie war gegenüber mindestens einem Androgensuppressor völlig resistent, und die normale Vorgehensweise wäre, einfach einen anderen oder eine Chemotherapie auszuprobieren, die, wie die Forschung gezeigt hat, das Tumorwachstum im Allgemeinen nicht länger stoppt als ungefähr drei Monate“, sagte Bhowmick. „Carotuximab verhinderte die Problemumgehung des Krebses und machte den Tumor empfindlich für eine Androgen-unterdrückende Therapie.“
Wichtig, sagte Bhowmick, Carotuximab scheint auch Androgenrezeptor-Spleißvarianten in den unterstützenden Zellen zu verhindern, die Tumore umgeben, wodurch der Tumor weiter für den Androgensuppressor sensibilisiert wird.
„Wir fanden heraus, dass diese Therapie in der Lage sein könnte, insbesondere bei Krebs im Frühstadium, ausgewählte Patienten erneut für eine Androgensuppression zu sensibilisieren. Dies könnte es den Patienten ermöglichen, toxischere Eingriffe wie eine zytotoxische Chemotherapie zu vermeiden oder hinauszuzögern“, sagte Edwin Posadas, MD, Co-Direktor von dem Experimental Therapeutics Program, medizinischer Direktor des Urologic Oncology Program/Center for Uro-Oncology Research Excellence (CURE), außerordentlicher Professor für Medizin an der Cedars-Sinai und Co-Autor der Studie. „Wir hoffen auch, Wege zu finden, um vorhersagen zu können, welche Patienten am wahrscheinlichsten von diesem Ansatz profitieren, indem wir Blut- und Gewebeproben mit Technologien der nächsten Generation testen, die bei Cedars-Sinai Cancer untergebracht sind.“
Der Co-Autor der Studie, Sungyong You, PhD, Direktor der Urologic Oncology Bioinformatics Group, identifizierte drei Biomarker, die helfen könnten, anzuzeigen, welche Patienten auf diese Prüftherapie ansprechen, und das Team wird diese Marker in einer neuen klinischen Studie validieren. Dies wird es zukünftigen Studien ermöglichen, auf Patienten abzuzielen, denen am wahrscheinlichsten durch diese Intervention geholfen wird, sagte Bhowmick.
Quelle:
Referenz:
Smith, BN, et al. (2022) Antagonisierung von CD105 und Androgenrezeptor, um Stroma-Epithel-Wechselwirkungen für den klinischen Nutzen anzuvisieren. Molekulare Therapie. doi.org/10.1016/j.ymthe.2022.08.019.
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