Hjerneforandringer kan studeres i de meget tidlige stadier af neurodegenerative sygdomme

Hjerneforandringer kan studeres i de meget tidlige stadier af neurodegenerative sygdomme

Mange forandringer sker i hjernen længe før symptomerne viser sig. Dette er vist hos mus i to prionsygdomsstudier, hvor hjernen gradvist forringes. Resultaterne tyder på, at forandringer kan studeres meget tidligt i sygdomsprocessen, hvilket er vigtigt, hvis vi vil udvikle behandlinger. Undersøgelserne er udført af forskere ved Linköpings Universitet, Sverige.

Prionsygdomme er sjældne, uhelbredelige sygdomme, der forårsager hjerneforringelse. To velkendte eksempler er kogalskab og scrapie hos får. I 1990'erne blev folk, der spiste kød fra kvæg inficeret med kogalskab, ramt af en variant af sygdommen.

Prioner er bemærkelsesværdige skabninger. Disse er infektiøse patogener, der udelukkende består af et specifikt protein. Den normale form af prionproteinet findes i alle pattedyr, men kan undergå en mærkelig transformation og blive giftig. Denne transformation udløser en kaskade af ændringer, der omdanner normale proteinmolekyler til den giftige variant."

Lech Kaczmarczyk, senior forskningsingeniør i Institut for Biomedicinske og Kliniske Videnskaber (BKV) ved Linköpings Universitet og hovedforfatter på et af undersøgelserne

Prionsygdomme kan overføres til organismer gennem smitsomme prioner. Men de kan også opstå fra genetiske ændringer (mutationer) i det gen, der koder for prionproteinet. Det berørte område af hjernen afhænger af placeringen af ​​mutationen i genet. Dette kan ske, selvom det normale prionprotein er til stede i mange celletyper og mange områder af hjernen. Denne overraskende egenskab er kendt som "selektiv sårbarhed" og kan ses i andre, mere almindelige nervesystemsygdomme (neurodegenerative sygdomme). For eksempel ser vi hos mennesker med Parkinsons sygdom skader i de dele af hjernen, der styrer kroppens bevægelser, mens degeneration af andre dele af hjernen ved Alzheimers forårsager demens og kognitive problemer.

Forskerne ønskede at identificere de underliggende årsager til den selektive modtagelighed, der får forskellige sygdomme til at give forskellige symptomer. En stor udfordring for forskerne er, at de berørte dele af hjernen allerede er beskadiget, når sygdommen viser sig. Det gør det svært at undersøge, hvordan processen startede.

Forskerne, der har udført de aktuelle undersøgelser, undersøgte sygdomsmodeller for forskellige prionsygdomme hos mus. Forskerne brugte nye metoder, der gjorde det muligt for dem at opdage sygdomsmekanismer længe før symptomerne viser sig. Der er ingen synlige ændringer i hjerneaktivitet, ingen ændringer i dyrenes adfærd, og hjernevævet virker helt normalt, men forskerne ved, at musene er bestemt til at udvikle sygdommen, og de kan forudsige, hvornår den vil opstå.

"Mange forskere og klinikere er af den opfattelse, at terapier for neurodegenerative sygdomme skal anvendes på meget tidlige stadier, selv før kliniske tegn viser sig, for at opnå gavn. Derfor er det vigtigt at forstå, hvad der sker i de tidligste stadier af sygdommen," siger Walker Jackson, lektor ved BKV ved Linköpings Universitet og leder af undersøgelserne.

I et af studierne undersøgte forskerne, hvordan forskellige celletyper reagerer, når de blev smittet med prioner, mens de i det andet undersøgte to genetiske prionsygdomme: fatal familiær søvnløshed og Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD). FFI er karakteriseret ved svær søvnløshed, mens hovedpåvirkningen af ​​CJD er demens og nedsat kognitiv funktion. Selvom disse to sygdomme viser forskellige symptomer i deres senere stadier, fandt forskerne ligheder i de tidlige stadier, før symptomerne opstår.

"I vores undersøgelser ser vi koordinerede ændringer i genekspression i de meget tidlige stadier af sygdommene, som om cellerne forsøgte at ændre noget i deres biologi for at bekæmpe sygdommen. Nogle forskere ser på ændringer i genekspressionsmønstre under sygdommen." "Dette kan være en funktionsfejl, men vores resultater tyder på, at disse er koordinerede cellulære reaktioner," siger Walker Jackson.

I den første undersøgelse blev ekspressionsmønstrene for så mange gener ændret i de tidlige stadier af sygdommene, lige før symptomerne viste sig, at det var umuligt at vælge et behandlingsmål. Denne opdagelse kan hjælpe med at forklare, hvorfor mange lægemiddelforsøg ikke gav de ønskede behandlingsresultater; De fokuserede på et enkelt gen eller mål og overså de andre problemer i cellen.

Celler producerer løbende nye proteiner afhængigt af hvilke gener der er aktive. De produceres i organeller af cellen kendt som "ribosomer". Til begge undersøgelser brugte forskerne en metode, der gjorde det muligt for dem at spore ribosomerne i en bestemt celletype, hvilket gav dem en idé om, hvad der skete i cellen i det pågældende øjeblik.

I deres andet studie undersøgte de seks celletyper af de to genetiske prionsygdomme, som er forårsaget af forskellige mutationer i priongenet.

"Vi var overraskede over at finde ud af, at den samme celletype reagerer stærkest på begge sygdomme, og at cellerne reagerer på stort set samme måde. Så selvom de to sygdomme er meget forskellige i deres senere stadier, kan der være underliggende årsager." Ligheder, der repræsenterer interessante mål for behandling på lang sigt,” siger Susanne Bauer, ph.d.-studerende på BKV og hovedforfatter til det andet studie, publiceret i Life Science Alliance.

Den pågældende celletype er en nervecelle, der udtrykker somatostatin og ikke tidligere er blevet undersøgt i detaljer i prionsygdomsforskning. Tidligere undersøgelser tyder dog på, at denne celletype kan blive påvirket i de tidlige stadier af andre neurodegenerative sygdomme.

Forskerne fandt også ud af, at de cellulære ændringer i de tidlige stadier af sygdom i genetiske prionsygdomme var helt anderledes end i smitsomme prionsygdomme. Dette viser, at der er store molekylære forskelle mellem prionsygdomme af forskellig oprindelse, selvom det samme prionprotein er fundamentalt defekt. Forskerne fortsætter nu deres studier og vil bruge de samme metoder til at undersøge andre, mere almindelige neurodegenerative sygdomme.

Dette arbejde blev støttet af Knut og Alice Wallenberg Fonden og det tyske 850 Center for Neurodegenerative Sygdomme (DZNE).

Kilde:

Linköpings Universitet

Referencer:

Artikel 1: Distinkte translatomændringer i specifikke neuronale populationer går forud for elektroencefalografiske ændringer i prion-inficerede mus Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al., (2022), PLoS Pathology, offentliggjort online den 12. august 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Artikel 2: Translationel profilering af neuronale undertyper i modelmus med fatal familiær søvnløshed afslører TOR-signalering i somatostatin-neuroner Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al., (2022), Life Science Alliance, offentliggjort online den 3. oktober 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

.