Aju muutusi saab uurida neurodegeneratiivsete haiguste väga varases staadiumis

Aju muutusi saab uurida neurodegeneratiivsete haiguste väga varases staadiumis

Paljud muutused toimuvad ajus juba ammu enne sümptomite ilmnemist. Seda on näidatud hiirtel kahes prioonhaiguse uuringus, kus aju järk-järgult halveneb. Tulemused viitavad sellele, et muutusi saab uurida haigusprotsessi väga varajases staadiumis, mis on oluline, kui soovime ravimeetodeid välja töötada. Uuringud viisid läbi Rootsi Linköpingi ülikooli teadlased.

Prioonhaigused on haruldased ravimatud haigused, mis põhjustavad aju halvenemist. Kaks tuntud näidet on hullu lehma tõbi ja lammaste skreipi. 1990. aastatel tabas inimesi, kes sõid hullulehmatõvega nakatunud veiste liha, selle haiguse üks variant.

Prioonid on tähelepanuväärsed olendid. Need on nakkuslikud patogeenid, mis koosnevad eranditult konkreetsest valgust. Prioonvalgu tavalist vormi leidub kõigil imetajatel, kuid see võib läbida kummalise transformatsiooni ja muutuda mürgiseks. See transformatsioon käivitab muutuste kaskaadi, mis muudab normaalsed valgumolekulid mürgiseks variandiks.

Lech Kaczmarczyk, Linköpingi ülikooli biomeditsiini ja kliiniliste teaduste osakonna (BKV) vanemteadur ja ühe uuringu juhtiv autor

Prioonhaigused võivad organismidesse edasi kanduda nakkuslike prioonide kaudu. Kuid need võivad tuleneda ka prioonvalku kodeeriva geeni geneetilistest muutustest (mutatsioonidest). Mõjutatud ajupiirkond sõltub mutatsiooni asukohast geenis. See võib juhtuda isegi siis, kui normaalne prioonvalk esineb paljudes rakutüüpides ja paljudes ajupiirkondades. Seda üllatavat omadust tuntakse kui "selektiivset haavatavust" ja seda võib täheldada teiste, enamlevinud närvisüsteemi haiguste (neurodegeneratiivsete haiguste) puhul. Näiteks Parkinsoni tõvega inimestel näeme kahjustusi nendes ajuosades, mis kontrollivad keha liigutusi, samas kui Alzheimeri tõve korral põhjustab teiste ajuosade degeneratsioon dementsust ja kognitiivseid probleeme.

Teadlased soovisid tuvastada selektiivse tundlikkuse algpõhjused, mis põhjustavad erinevatel haigustel erinevaid sümptomeid. Teadlaste suureks väljakutseks on see, et kahjustatud ajuosad on juba haiguse avaldudes kahjustatud. See muudab protsessi alguse uurimise keeruliseks.

Praeguseid uuringuid läbi viinud teadlased uurisid hiirte erinevate prioonhaiguste haigusmudeleid. Teadlased kasutasid uusi meetodeid, mis võimaldasid neil avastada haigusmehhanisme juba ammu enne sümptomite ilmnemist. Nähtavaid muutusi ajutegevuses ei toimu, muutusi loomade käitumises pole ja ajukude tundub täiesti normaalne, kuid teadlased teavad, et hiirtel on määratud haigus välja areneda ja nad oskavad ennustada, millal see saabub.

"Paljud teadlased ja arstid on seisukohal, et neurodegeneratiivsete haiguste ravimeetodeid tuleb rakendada väga varajases staadiumis, isegi enne kliiniliste tunnuste ilmnemist, et saada kasu. Seetõttu on oluline mõista, mis juhtub haiguse varases staadiumis," ütleb Linköpingi ülikooli BKV dotsent ja uuringute juht Walker Jackson.

Ühes uuringus uurisid teadlased, kuidas erinevad rakutüübid reageerivad prioonidega nakatumisele, samas kui teises uurisid nad kahte geneetilist prioonhaigust: fataalset perekondlikku unetust ja Creutzfeldt-Jakobi tõbe (CJD). FFI-d iseloomustab tõsine unetus, samas kui CJD peamine mõju on dementsus ja kognitiivse funktsiooni kahjustus. Kuigi neil kahel haigusel on hilisemates staadiumides erinevad sümptomid, leidsid teadlased sarnasusi varajases staadiumis, enne sümptomite ilmnemist.

"Oma uuringutes näeme koordineeritud muutusi geeniekspressioonis haiguste väga varajases staadiumis, justkui üritaksid rakud oma bioloogias midagi muuta, et haigust tõrjuda. Mõned teadlased uurivad muutusi geeniekspressiooni mustrites haiguse ajal." "See võib olla rike, kuid meie tulemused näitavad, et need on koordineeritud rakulised reaktsioonid, " ütleb Walker Jackson.

Esimeses uuringus muudeti haiguse varases staadiumis, vahetult enne sümptomite ilmnemist, nii paljude geenide ekspressioonimustreid, et ravi sihtmärki oli võimatu valida. See avastus võib aidata selgitada, miks paljud ravimiuuringud ei andnud soovitud ravitulemusi; Nad keskendusid ühele geenile või sihtmärgile ja jätsid tähelepanuta raku muud probleemid.

Rakud toodavad pidevalt uusi valke sõltuvalt sellest, millised geenid on aktiivsed. Neid toodetakse ribosoomidena tuntud raku organellides. Mõlema uuringu jaoks kasutasid teadlased meetodit, mis võimaldas neil jälgida ribosoome konkreetses rakutüübis, andes neile aimu, mis rakus sel konkreetsel hetkel toimus.

Teises uuringus uurisid nad kahe geneetilise prioonhaiguse kuut rakutüüpi, mis on põhjustatud prioongeeni erinevatest mutatsioonidest.

"Olime üllatunud, kui avastasime, et sama rakutüüp reageerib kõige tugevamalt mõlema haiguse korral ja et rakud reageerivad sisuliselt samal viisil. Ehkki need kaks haigust on hilisemates staadiumides väga erinevad, võivad nende põhjused olla." Sarnasused, mis kujutavad endast pikas perspektiivis huvitavaid ravi sihtmärke, ”ütleb Susanne Bauer, BKV doktorant ja ajakirjas Life Science Alliance avaldatud teise uuringu juhtiv autor.

Kõnealune rakutüüp on närvirakk, mis ekspresseerib somatostatiini ja mida pole varem prioonhaiguste uuringutes üksikasjalikult uuritud. Varasemad uuringud viitavad aga sellele, et seda rakutüüpi võib mõjutada ka teiste neurodegeneratiivsete haiguste varases staadiumis.

Teadlased leidsid ka, et geneetiliste prioonhaiguste haiguse varases staadiumis esinevad rakulised muutused olid täiesti erinevad kui nakkuslike prioonhaiguste korral. See näitab, et erineva päritoluga prioonhaiguste vahel on suuri molekulaarseid erinevusi, isegi kui sama prioonvalk on põhimõtteliselt defektne. Teadlased jätkavad nüüd oma uuringuid ja kasutavad samu meetodeid teiste, sagedamini esinevate neurodegeneratiivsete haiguste uurimiseks.

Seda tööd toetasid Knut ja Alice Wallenbergi fond ning Saksamaa 850 neurodegeneratiivsete haiguste keskus (DZNE).

Allikas:

Linköpingi ülikool

Viited:

Artikkel 1: Priooniga nakatunud hiirtel eelnevad selged translatoomi muutused spetsiifilistes neuronaalsetes populatsioonides Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich jt, (2022), PLoS Pathology, avaldatud veebis 12. augustil 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Artikkel 2: Neuronaalsete alatüüpide translatiivne profileerimine surmava perekondliku unetusega mudelhiirtel näitab TOR-signaali somatostatiini neuronites Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk jt, (2022), Life Science Alliance, avaldatud veebis 3. oktoobril 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

.