Aivojen muutoksia voidaan tutkia hermostoa rappeuttavien sairauksien varhaisessa vaiheessa

Aivojen muutoksia voidaan tutkia hermostoa rappeuttavien sairauksien varhaisessa vaiheessa

Aivoissa tapahtuu monia muutoksia kauan ennen oireiden ilmaantumista. Tämä on osoitettu hiirillä kahdessa prionitautitutkimuksessa, joissa aivot heikkenevät vähitellen. Tulokset viittaavat siihen, että muutoksia voidaan tutkia hyvin varhaisessa sairausprosessissa, mikä on tärkeää, jos haluamme kehittää hoitoja. Tutkimukset suorittivat Ruotsin Linköpingin yliopiston tutkijat.

Prionisairaudet ovat harvinaisia, parantumattomia sairauksia, jotka aiheuttavat aivojen heikkenemistä. Kaksi tunnettua esimerkkiä ovat hullun lehmän tauti ja lampaiden scrapie. 1990-luvulla ihmiset, jotka söivät hullun lehmän taudin tartuttaman nautakarjan lihaa, kärsivät taudista.

Prionit ovat merkittäviä olentoja. Nämä ovat tarttuvia patogeenejä, jotka koostuvat yksinomaan tietystä proteiinista. Prioniproteiinin normaali muoto löytyy kaikista nisäkkäistä, mutta se voi käydä läpi omituisen transformaation ja tulla myrkyksi. Tämä muutos laukaisee muutosten sarjan, joka muuttaa normaalit proteiinimolekyylit myrkyllisiksi varianteiksi."

Lech Kaczmarczyk, vanhempi tutkimusinsinööri Linköpingin yliopiston biolääketieteen ja kliinisten tieteiden laitokselta (BKV) ja yhden tutkimuksen pääkirjoittaja

Prionitaudit voivat tarttua organismeihin tarttuvien prionien välityksellä. Mutta ne voivat myös johtua geneettisistä muutoksista (mutaatioista) geenissä, joka koodaa prioniproteiinia. Vaikutuksen kohteena oleva aivojen alue riippuu mutaation sijainnista geenissä. Tämä voi tapahtua, vaikka normaali prioniproteiini on läsnä monissa solutyypeissä ja monilla aivojen alueilla. Tämä yllättävä ominaisuus tunnetaan nimellä "selektiivinen haavoittuvuus", ja se voidaan havaita muissa, yleisemmissä hermoston sairauksissa (neurodegeneratiiviset sairaudet). Esimerkiksi Parkinsonin tautia sairastavilla ihmisillä näemme vaurioita aivojen niissä osissa, jotka ohjaavat kehon liikkeitä, kun taas Alzheimerin taudissa muiden aivoosien rappeutuminen aiheuttaa dementiaa ja kognitiivisia ongelmia.

Tutkijat halusivat tunnistaa selektiivisen alttiuden taustalla olevat syyt, jotka aiheuttavat eri sairauksia erilaisia ​​oireita. Suurin haaste tutkijoille on, että sairaat aivoosat ovat vaurioituneet jo taudin ilmaantuessa. Tämä tekee vaikeaksi tutkia, miten prosessi alkoi.

Nykyisiä tutkimuksia suorittaneet tutkijat tutkivat erilaisten prionisairauksien sairausmalleja hiirillä. Tutkijat käyttivät uusia menetelmiä, joiden avulla he pystyivät löytämään sairauden mekanismeja kauan ennen oireiden ilmaantumista. Aivotoiminnassa ei ole näkyviä muutoksia, ei muutoksia eläinten käyttäytymisessä, ja aivokudos näyttää täysin normaalilta, mutta tutkijat tietävät, että hiirille on määrä kehittyä tauti ja he voivat ennustaa, milloin se ilmaantuu.

"Monet tutkijat ja kliinikot ovat sitä mieltä, että neurodegeneratiivisten sairauksien hoitoja tulee soveltaa hyvin varhaisessa vaiheessa, jopa ennen kliinisten oireiden ilmaantumista, jotta niistä saataisiin hyötyä. Siksi on tärkeää ymmärtää, mitä taudin varhaisvaiheessa tapahtuu", sanoo Walker Jackson, Linköpingin yliopiston BKV:n apulaisprofessori ja tutkimusten johtaja.

Yhdessä tutkimuksessa tutkijat tutkivat, kuinka eri solutyypit reagoivat prionitartunnan saamiseen, kun taas toisessa he tutkivat kahta geneettistä prionisairautta: familiaalista unettomuutta ja Creutzfeldt-Jakobin tautia (CJD). FFI:lle on tyypillistä vaikea unettomuus, kun taas CJD:n pääasiallinen vaikutus on dementia ja kognitiivisten toimintojen heikkeneminen. Vaikka näillä kahdella taudilla on erilaisia ​​oireita myöhemmissä vaiheissaan, tutkijat löysivät yhtäläisyyksiä alkuvaiheessa, ennen oireiden ilmaantumista.

"Tutkimuksissamme näemme koordinoituja muutoksia geenien ilmentymisessä sairauksien varhaisissa vaiheissa, ikään kuin solut yrittäisivät muuttaa jotain biologiassaan torjuakseen tautia. Jotkut tutkijat tarkastelevat muutoksia geenien ilmentymismalleissa taudin aikana." "Tämä saattaa olla toimintahäiriö, mutta tuloksemme viittaavat siihen, että nämä ovat koordinoituja solureaktioita", Walker Jackson sanoo.

Ensimmäisessä tutkimuksessa monien geenien ilmentymismallit muuttuivat sairauksien alkuvaiheessa juuri ennen oireiden ilmaantumista, että hoitokohteen valinta oli mahdotonta. Tämä löytö voi auttaa selittämään, miksi monet lääketutkimukset eivät tuottaneet toivottuja hoitotuloksia; He keskittyivät yhteen geeniin tai kohteeseen ja jättivät huomioimatta muut solun ongelmat.

Solut tuottavat jatkuvasti uusia proteiineja riippuen siitä, mitkä geenit ovat aktiivisia. Niitä tuotetaan solun organelleissa, jotka tunnetaan "ribosomeina". Molemmissa tutkimuksissa tutkijat käyttivät menetelmää, jonka avulla he pystyivät seuraamaan tietyn solutyypin ribosomeja, mikä antoi heille käsityksen siitä, mitä solussa tapahtui sillä hetkellä.

Toisessa tutkimuksessaan he tutkivat kahdesta geneettisestä prionisairauksista kuutta solutyyppiä, jotka johtuvat prionigeenin erilaisista mutaatioista.

"Olimme yllättyneitä huomatessamme, että sama solutyyppi reagoi voimakkaimmin molemmissa sairauksissa ja että solut reagoivat olennaisesti samalla tavalla. Joten vaikka nämä kaksi sairautta ovat myöhemmissä vaiheissaan hyvin erilaisia, taustalla voi olla syitä." Yhtäläisyydet, jotka edustavat mielenkiintoisia kohteita pitkällä aikavälillä hoidolle”, sanoo Susanne Bauer, BKV:n tohtoriopiskelija ja toisen Life Science Alliancessa julkaistun tutkimuksen pääkirjoittaja.

Kyseinen solutyyppi on somatostatiinia ilmentävä hermosolu, jota ei ole aiemmin tutkittu yksityiskohtaisesti prionisairauksien tutkimuksessa. Aiemmat tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että tämä solutyyppi voi vaikuttaa muiden hermostoa rappeuttavien sairauksien alkuvaiheessa.

Tutkijat havaitsivat myös, että geneettisten prionisairauksien solumuutokset sairauden alkuvaiheessa olivat täysin erilaisia ​​kuin tarttuvissa prionisairauksissa. Tämä osoittaa, että eri alkuperää olevien prionisairauksien välillä on suuria molekyylieroja, vaikka sama prioniproteiini olisi pohjimmiltaan viallinen. Tutkijat jatkavat nyt tutkimuksiaan ja käyttävät samoja menetelmiä muiden, yleisempien hermoston rappeutumissairauksien tutkimiseen.

Tätä työtä tukivat Knut ja Alice Wallenberg -säätiö ja saksalainen neurodegeneratiivisten sairauksien keskus 850 (DZNE).

Lähde:

Linköpingin yliopisto

Viitteet:

Artikla 1: Selkeät translatomimuutokset tietyissä hermosolupopulaatioissa edeltävät elektroenkefalografisia muutoksia prionitartunnan saaneissa hiirissä Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et ai., (2022), PLoS Pathology, julkaistu verkossa 12. elokuuta 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

2 artikla: Hermosolujen alatyyppien translaatioprofilointi mallihiirillä, joilla on kohtalokas familiaalinen unettomuus, paljastaa TOR-signaloinnin somatostatiinihermosoluissa Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al., (2022), Life Science Alliance, julkaistu verkossa 3. lokakuuta 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

.