Az agyi változások a neurodegeneratív betegségek nagyon korai szakaszában tanulmányozhatók

Az agyi változások a neurodegeneratív betegségek nagyon korai szakaszában tanulmányozhatók

Sok változás történik az agyban jóval a tünetek megjelenése előtt. Ezt egereken mutatták ki két prionbetegség-vizsgálatban, ahol az agy fokozatosan romlik. Az eredmények arra utalnak, hogy a változások már a betegség folyamatának korai szakaszában tanulmányozhatók, ami fontos, ha kezeléseket akarunk kidolgozni. A vizsgálatokat a svédországi Linköping Egyetem kutatói végezték.

A prionbetegségek ritka, gyógyíthatatlan betegségek, amelyek agykárosodást okoznak. Két jól ismert példa a kergemarhakór és a juhok surlókórja. Az 1990-es években a kergemarhakórral fertőzött szarvasmarhák húsát evő embereket a betegség egy változata érintette.

A prionok figyelemre méltó lények. Ezek fertőző kórokozók, amelyek kizárólag egy meghatározott fehérjéből állnak. A prionfehérje normál formája minden emlősben megtalálható, de furcsa átalakuláson megy keresztül, és mérgezővé válhat. Ez az átalakulás olyan változások sorozatát indítja el, amelyek a normál fehérjemolekulákat toxikus variánssá alakítják át.

Lech Kaczmarczyk, a Linköping Egyetem Orvosbiológiai és Klinikai Tudományok Tanszékének (BKV) vezető kutatómérnöke és az egyik tanulmány vezető szerzője

A prionbetegségek fertőző prionokon keresztül átvihetők a szervezetekre. De származhatnak a prionfehérjét kódoló gén genetikai változásaiból (mutációiból) is. Az érintett agy területe a gén mutációjának helyétől függ. Ez akkor is megtörténhet, ha a normál prionfehérje számos sejttípusban és az agy számos területén jelen van. Ezt a meglepő tulajdonságot „szelektív sérülékenységnek” nevezik, és más, gyakoribb idegrendszeri betegségekben (neurodegeneratív betegségek) is megfigyelhető. Például Parkinson-kórban szenvedőknél az agy azon részein tapasztalunk károsodást, amelyek a testmozgásokat szabályozzák, míg az Alzheimer-kórban az agy más részeinek degenerációja demenciát és kognitív problémákat okoz.

A kutatók azt akarták azonosítani, hogy mi a kiváltó oka annak a szelektív érzékenységnek, amely a különböző betegségek különböző tüneteket okoz. A kutatók számára nagy kihívást jelent, hogy az agy érintett részei már akkor károsodnak, amikor a betegség megnyilvánul. Ez megnehezíti annak vizsgálatát, hogyan kezdődött a folyamat.

A jelenlegi tanulmányokat végző kutatók különféle prionbetegségek betegségmodelljeit vizsgálták egereken. A kutatók új módszereket alkalmaztak, amelyek lehetővé tették számukra, hogy felfedezzék a betegség mechanizmusait jóval a tünetek megjelenése előtt. Nincsenek látható változások az agyi tevékenységben, az állatok viselkedésében, és az agyszövet teljesen normálisnak tűnik, de a kutatók tudják, hogy az egerek sorsa a betegség kifejlődése, és meg tudják jósolni, hogy mikor következik be.

"Sok kutató és klinikus azon a véleményen van, hogy a neurodegeneratív betegségek kezelését nagyon korai stádiumban, még a klinikai tünetek megjelenése előtt kell alkalmazni a haszon elérése érdekében. Ezért fontos megérteni, mi történik a betegség legkorábbi stádiumában" - mondja Walker Jackson, a Linköping Egyetem BKV docense, a vizsgálatok vezetője.

Az egyik tanulmányban a kutatók azt vizsgálták, hogyan reagálnak a különböző sejttípusok prionokkal fertőzöttekre, míg a másikban két genetikai prionbetegséget vizsgáltak: a fatális familiáris álmatlanságot és a Creutzfeldt-Jakob-kórt (CJD). Az FFI-t súlyos álmatlanság jellemzi, míg a CJD fő hatása a demencia és a kognitív funkciók károsodása. Bár ez a két betegség különböző tüneteket mutat későbbi szakaszaiban, a kutatók hasonlóságokat fedeztek fel a korai szakaszban, a tünetek megjelenése előtt.

"Tanulmányaink során a génexpresszió összehangolt változásait látjuk a betegségek nagyon korai szakaszában, mintha a sejtek megpróbálnának valamit megváltoztatni biológiájukban, hogy leküzdjék a betegséget. Egyes kutatók a génexpressziós mintázatok változásait vizsgálják a betegség során." "Ez hibás működés lehet, de eredményeink arra utalnak, hogy ezek koordinált sejtreakciók" - mondja Walker Jackson.

Az első vizsgálatban annyi gén expressziós mintázata változott meg a betegségek korai szakaszában, közvetlenül a tünetek megjelenése előtt, hogy lehetetlen volt kiválasztani a kezelési célpontot. Ez a felfedezés segíthet megmagyarázni, hogy sok gyógyszerkísérlet miért nem hozta meg a kívánt kezelési eredményeket; Egyetlen génre vagy célpontra összpontosítottak, és figyelmen kívül hagyták a sejt többi problémáját.

A sejtek folyamatosan új fehérjéket termelnek attól függően, hogy melyik gének aktívak. A „riboszómák” néven ismert sejtszervecskékben termelődnek. Mindkét vizsgálat során a kutatók olyan módszert alkalmaztak, amely lehetővé tette számukra, hogy nyomon kövessék a riboszómákat egy adott sejttípusban, így képet kapjanak arról, hogy mi történik a sejtben az adott pillanatban.

Második vizsgálatukban a két genetikai prionbetegség hat sejttípusát vizsgálták, amelyeket a priongén eltérő mutációi okoznak.

"Meglepődve tapasztaltuk, hogy mindkét betegségre ugyanaz a sejttípus reagál a legerősebben, és a sejtek lényegében azonos módon reagálnak. Tehát annak ellenére, hogy a két betegség a későbbi stádiumaiban nagyon eltérő, lehetnek mögöttes okok." Hasonlóságok, amelyek hosszú távon érdekes célpontokat jelentenek a kezelés számára” – mondja Susanne Bauer, a BKV doktorandusza, a Life Science Alliance-ben megjelent második tanulmány vezető szerzője.

A szóban forgó sejttípus szomatosztatint expresszáló idegsejt, amelyet korábban nem vizsgáltak részletesen prionbetegség-kutatásban. Korábbi tanulmányok azonban arra utalnak, hogy ez a sejttípus más neurodegeneratív betegségek korai szakaszában is érintett lehet.

A kutatók azt is megállapították, hogy a genetikai prionbetegségek korai szakaszában a sejtes változások teljesen mások, mint a fertőző prionbetegségekben. Ez azt mutatja, hogy jelentős molekuláris különbségek vannak a különböző eredetű prionbetegségek között, még akkor is, ha ugyanaz a prionfehérje alapvetően hibás. A kutatók most folytatják tanulmányaikat, és ugyanazokat a módszereket alkalmazzák más, gyakoribb neurodegeneratív betegségek vizsgálatára is.

Ezt a munkát a Knut és Alice Wallenberg Alapítvány és a Német 850-es Neurodegeneratív Betegségek Központja (DZNE) támogatta.

Forrás:

Linköping Egyetem

Referenciák:

1. cikk: A specifikus neuronpopulációkban tapasztalható kifejezett transzlatomváltozások megelőzik az elektroencefalográfiás változásokat prionnal fertőzött egerekben Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al., (2022), PLoS Pathology, közzétéve online 2022. augusztus 12-én, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

2. cikk: A halálos családi álmatlanságban szenvedő modellegerekben a neuronális altípusok transzlációs profilja feltárja a TOR jelátvitelt a szomatosztatin neuronokban Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al., (2022), Life Science Alliance, online közzétéve 2022. október 3-án, doi: 10.26508/lsa.202201530

.