I cambiamenti cerebrali possono essere studiati nelle primissime fasi delle malattie neurodegenerative

I cambiamenti cerebrali possono essere studiati nelle primissime fasi delle malattie neurodegenerative

Molti cambiamenti avvengono nel cervello molto prima che compaiano i sintomi. Ciò è stato dimostrato nei topi in due studi sulla malattia da prioni, in cui il cervello si deteriora gradualmente. I risultati suggeriscono che i cambiamenti possono essere studiati molto presto nel processo della malattia, il che è importante se vogliamo sviluppare trattamenti. Gli studi sono stati condotti da ricercatori dell’Università di Linköping, in Svezia.

Le malattie da prioni sono malattie rare e incurabili che causano il deterioramento del cervello. Due esempi ben noti sono la mucca pazza e la scrapie delle pecore. Negli anni ’90, le persone che mangiavano carne di bovini infetti dal morbo della mucca pazza erano colpite da una variante della malattia.

I prioni sono creature straordinarie. Si tratta di agenti patogeni infettivi costituiti esclusivamente da una proteina specifica. La forma normale della proteina prionica si trova in tutti i mammiferi, ma può subire una strana trasformazione e diventare tossica. Questa trasformazione innesca una cascata di cambiamenti che converte le normali molecole proteiche nella variante tossica”.

Lech Kaczmarczyk, ingegnere ricercatore senior presso il Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche (BKV) dell'Università di Linköping e autore principale di uno degli studi

Le malattie da prioni possono essere trasmesse agli organismi attraverso prioni infettivi. Ma possono anche derivare da cambiamenti genetici (mutazioni) nel gene che codifica per la proteina prionica. L'area del cervello interessata dipende dalla posizione della mutazione nel gene. Ciò può accadere anche se la normale proteina prionica è presente in molti tipi di cellule e in molte aree del cervello. Questa sorprendente proprietà è nota come “vulnerabilità selettiva” e può essere riscontrata in altre malattie più comuni del sistema nervoso (malattie neurodegenerative). Ad esempio, nelle persone affette da morbo di Parkinson si osservano danni nelle parti del cervello che controllano i movimenti del corpo, mentre nel morbo di Alzheimer la degenerazione di altre parti del cervello causa demenza e problemi cognitivi.

I ricercatori volevano identificare le cause alla base della suscettibilità selettiva che fa sì che diverse malattie producano sintomi diversi. Una sfida importante per i ricercatori è che le parti colpite del cervello sono già danneggiate quando si manifesta la malattia. Ciò rende difficile indagare su come sia iniziato il processo.

I ricercatori che hanno condotto gli studi attuali hanno esaminato modelli patologici di varie malattie da prioni nei topi. I ricercatori hanno utilizzato nuovi metodi che hanno permesso loro di scoprire i meccanismi della malattia molto prima che comparissero i sintomi. Non ci sono cambiamenti visibili nell'attività cerebrale, nessun cambiamento nel comportamento degli animali e il tessuto cerebrale appare del tutto normale, ma i ricercatori sanno che i topi sono destinati a sviluppare la malattia e possono prevedere quando si manifesterà.

"Molti ricercatori e medici ritengono che le terapie per le malattie neurodegenerative debbano essere applicate nelle fasi molto iniziali, anche prima che compaiano i segni clinici, per ottenere benefici. Pertanto, è importante capire cosa succede nelle prime fasi della malattia", afferma Walker Jackson, professore associato alla BKV dell'Università di Linköping e leader degli studi.

In uno degli studi, i ricercatori hanno esaminato come diversi tipi di cellule rispondono quando infettati da prioni, mentre nell'altro hanno esaminato due malattie genetiche da prioni: l'insonnia familiare fatale e la malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD). La FFI è caratterizzata da grave insonnia, mentre l’impatto principale della CJD è la demenza e la compromissione della funzione cognitiva. Sebbene queste due malattie mostrino sintomi diversi nelle fasi successive, i ricercatori hanno trovato somiglianze nelle fasi iniziali, prima che compaiano i sintomi.

"Nei nostri studi, vediamo cambiamenti coordinati nell'espressione genetica nelle primissime fasi della malattia, come se le cellule stessero cercando di cambiare qualcosa nella loro biologia per combattere la malattia. Alcuni ricercatori stanno osservando i cambiamenti nei modelli di espressione genetica durante la malattia." "Potrebbe trattarsi di un malfunzionamento, ma i nostri risultati suggeriscono che si tratta di reazioni cellulari coordinate", afferma Walker Jackson.

Nel primo studio, i modelli di espressione di così tanti geni erano alterati nelle fasi iniziali della malattia, appena prima della comparsa dei sintomi, che era impossibile selezionare un bersaglio per il trattamento. Questa scoperta può aiutare a spiegare perché molti studi farmacologici non sono riusciti a produrre i risultati terapeutici desiderati; Si sono concentrati su un singolo gene o bersaglio e hanno trascurato gli altri problemi della cellula.

Le cellule producono continuamente nuove proteine ​​a seconda di quali geni sono attivi. Sono prodotti negli organelli della cellula noti come “ribosomi”. Per entrambi gli studi, i ricercatori hanno utilizzato un metodo che ha permesso loro di tracciare i ribosomi in uno specifico tipo di cellula, dando loro un’idea di cosa stava succedendo nella cellula in quel particolare momento.

Nel loro secondo studio, hanno esaminato sei tipi di cellule delle due malattie genetiche da prioni, che sono causate da diverse mutazioni nel gene del prione.

"Siamo rimasti sorpresi nello scoprire che lo stesso tipo di cellula risponde in modo più forte in entrambe le malattie e che le cellule rispondono essenzialmente nello stesso modo. Quindi, anche se le due malattie sono molto diverse nelle fasi successive, potrebbero esserci delle cause sottostanti." Somiglianze che rappresentano obiettivi interessanti per il trattamento a lungo termine”, afferma Susanne Bauer, dottoranda presso la BKV e autrice principale del secondo studio, pubblicato sulla Life Science Alliance.

Il tipo di cellula in questione è una cellula nervosa che esprime la somatostatina e non è stata precedentemente studiata in dettaglio nella ricerca sulle malattie da prioni. Tuttavia, studi precedenti suggeriscono che questo tipo di cellule potrebbe essere colpito nelle fasi iniziali di altre malattie neurodegenerative.

I ricercatori hanno anche scoperto che i cambiamenti cellulari nelle prime fasi della malattia nelle malattie da prioni genetiche erano completamente diversi rispetto alle malattie da prioni infettive. Ciò dimostra che esistono importanti differenze molecolari tra malattie da prioni di diversa origine, anche se la stessa proteina prionica è fondamentalmente difettosa. I ricercatori stanno ora continuando i loro studi e utilizzeranno gli stessi metodi per indagare su altre malattie neurodegenerative più comuni.

Questo lavoro è stato sostenuto dalla Fondazione Knut e Alice Wallenberg e dal Centro tedesco 850 per le malattie neurodegenerative (DZNE).

Fonte:

Università di Linköping

Riferimenti:

Articolo 1: Cambiamenti distinti del traslatoma in specifiche popolazioni neuronali precedono i cambiamenti elettroencefalografici nei topi infetti da prioni Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al., (2022), PLoS Pathology, pubblicato online il 12 agosto 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Articolo 2: La profilazione traslazionale dei sottotipi neuronali nei topi modello con insonnia familiare fatale rivela la segnalazione TOR nei neuroni della somatostatina Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al., (2022), Life Science Alliance, pubblicato online il 3 ottobre 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

.