Zmiany w mózgu można badać już we wczesnych stadiach chorób neurodegeneracyjnych

Zmiany w mózgu można badać już we wczesnych stadiach chorób neurodegeneracyjnych

Wiele zmian zachodzi w mózgu na długo przed pojawieniem się objawów. Wykazano to na myszach w dwóch badaniach nad chorobą prionową, w których stan mózgu stopniowo się pogarsza. Wyniki sugerują, że zmiany można badać na bardzo wczesnym etapie procesu chorobowego, co jest ważne, jeśli chcemy opracować metody leczenia. Badania przeprowadzili naukowcy z Uniwersytetu w Linköping w Szwecji.

Choroby prionowe to rzadkie, nieuleczalne choroby powodujące uszkodzenie mózgu. Dwa dobrze znane przykłady to choroba szalonych krów i trzęsawka u owiec. W latach 90. ludzie jedzący mięso bydła zakażonego chorobą szalonych krów zapadali na odmianę tej choroby.

Priony to niezwykłe stworzenia. Są to zakaźne patogeny, które składają się wyłącznie z określonego białka. Normalna forma białka prionowego występuje u wszystkich ssaków, ale może ulec dziwnej transformacji i stać się toksyczna. Ta transformacja uruchamia kaskadę zmian, która przekształca normalne cząsteczki białka w wariant toksyczny.”

Lech Kaczmarczyk, starszy inżynier naukowy na Wydziale Nauk Biomedycznych i Klinicznych (BKV) Uniwersytetu w Linköping i główny autor jednego z badań

Choroby prionowe mogą być przenoszone na organizmy poprzez zakaźne priony. Mogą jednak również wynikać ze zmian genetycznych (mutacji) w genie kodującym białko prionowe. Obszar mózgu dotknięty chorobą zależy od lokalizacji mutacji w genie. Może się to zdarzyć, mimo że normalne białko prionowe jest obecne w wielu typach komórek i wielu obszarach mózgu. Ta zaskakująca właściwość znana jest jako „selektywna wrażliwość” i można ją zaobserwować w przypadku innych, bardziej powszechnych chorób układu nerwowego (choroby neurodegeneracyjne). Na przykład u osób chorych na chorobę Parkinsona obserwujemy uszkodzenia części mózgu kontrolujących ruchy ciała, podczas gdy w chorobie Alzheimera zwyrodnienie innych części mózgu powoduje demencję i problemy poznawcze.

Naukowcy chcieli zidentyfikować przyczyny leżące u podstaw selektywnej podatności, która powoduje, że różne choroby powodują różne objawy. Głównym wyzwaniem dla badaczy jest to, że dotknięte części mózgu są uszkodzone już w momencie ujawnienia się choroby. Utrudnia to zbadanie, jak rozpoczął się ten proces.

Naukowcy prowadzący obecne badania sprawdzili modele różnych chorób prionowych u myszy. Naukowcy zastosowali nowe metody, które pozwoliły im odkryć mechanizmy choroby na długo przed pojawieniem się objawów. Nie ma widocznych zmian w aktywności mózgu ani zmian w zachowaniu zwierząt, a tkanka mózgowa wygląda zupełnie normalnie, ale badacze wiedzą, że myszy są przeznaczone na rozwój choroby i potrafią przewidzieć, kiedy to nastąpi.

„Wielu badaczy i klinicystów jest zdania, że ​​aby osiągnąć korzyści, terapie chorób neurodegeneracyjnych należy stosować na bardzo wczesnym etapie, jeszcze przed pojawieniem się objawów klinicznych. Dlatego ważne jest, aby zrozumieć, co dzieje się na najwcześniejszych etapach choroby” – mówi Walker Jackson, profesor nadzwyczajny w BKV na Uniwersytecie w Linköping i kierownik badań.

W jednym z badań naukowcy sprawdzili, jak różne typy komórek reagują na zakażenie prionami, natomiast w drugim zbadali dwie genetyczne choroby prionowe: śmiertelną bezsenność rodzinną i chorobę Creutzfeldta-Jakoba (CJD). FFI charakteryzuje się ciężką bezsennością, natomiast głównym następstwem CJD jest demencja i zaburzenia funkcji poznawczych. Chociaż te dwie choroby wykazują różne objawy w późniejszych stadiach, badacze odkryli podobieństwa na wczesnych etapach, zanim pojawią się objawy.

„W naszych badaniach widzimy skoordynowane zmiany w ekspresji genów na bardzo wczesnych stadiach choroby, tak jakby komórki próbowały zmienić coś w swojej biologii, aby zwalczyć chorobę. Niektórzy badacze przyglądają się zmianom we wzorcach ekspresji genów podczas choroby”. „Może to oznaczać awarię, ale nasze wyniki sugerują, że są to skoordynowane reakcje komórkowe” – mówi Walker Jackson.

W pierwszym badaniu wzorce ekspresji tak wielu genów uległy zmianie we wczesnych stadiach choroby, tuż przed pojawieniem się objawów, że niemożliwe było określenie celu leczenia. To odkrycie może pomóc wyjaśnić, dlaczego wiele prób leków nie przyniosło pożądanych rezultatów leczenia; Skoncentrowali się na pojedynczym genie lub celu i przeoczyli inne problemy w komórce.

Komórki stale wytwarzają nowe białka w zależności od tego, które geny są aktywne. Są produkowane w organellach komórkowych zwanych „rybosomami”. W obu badaniach naukowcy zastosowali metodę, która pozwoliła im śledzić rybosomy w określonym typie komórek, dając im wyobrażenie o tym, co dzieje się w komórce w danym momencie.

W drugim badaniu zbadali sześć typów komórek należących do dwóch genetycznych chorób prionowych, które są spowodowane różnymi mutacjami w genie prionowym.

„Byliśmy zaskoczeni, gdy odkryliśmy, że ten sam typ komórek najsilniej reaguje na obie choroby i że komórki reagują zasadniczo w ten sam sposób. Zatem nawet jeśli te dwie choroby bardzo różnią się w późniejszych stadiach, przyczyny mogą mieć podłoże”. Podobieństwa stanowią interesujące cele leczenia w dłuższej perspektywie” – mówi Susanne Bauer, doktorantka w BKV i główna autorka drugiego badania opublikowanego w Life Science Alliance.

Omawiany typ komórek to komórka nerwowa wykazująca ekspresję somatostatyny i nie była wcześniej szczegółowo badana w badaniach nad chorobami prionowymi. Jednakże wcześniejsze badania sugerują, że ten typ komórek może być dotknięty we wczesnych stadiach innych chorób neurodegeneracyjnych.

Naukowcy odkryli również, że zmiany komórkowe we wczesnych stadiach choroby w przypadku genetycznych chorób prionowych były zupełnie inne niż w przypadku zakaźnych chorób prionowych. Pokazuje to, że istnieją duże różnice molekularne pomiędzy chorobami prionowymi różnego pochodzenia, nawet jeśli to samo białko prionowe jest zasadniczo wadliwe. Naukowcy kontynuują obecnie badania i wykorzystają te same metody do badania innych, częściej występujących chorób neurodegeneracyjnych.

Praca ta była wspierana przez Fundację Knuta i Alice Wallenbergów oraz niemieckie Centrum Chorób Neurodegeneracyjnych 850 (DZNE).

Źródło:

Uniwersytet w Linköping

Referencje:

Artykuł 1: Wyraźne zmiany translatomu w określonych populacjach neuronów poprzedzają zmiany elektroencefalograficzne u myszy zakażonych prionami Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich i in., (2022), PLoS Pathology, publikacja internetowa 12 sierpnia 2022 r., doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Artykuł 2: Profilowanie translacyjne podtypów neuronów u modelowych myszy ze śmiertelną bezsennością rodzinną ujawnia sygnalizację TOR w neuronach somatostatyny Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk i in., (2022), Life Science Alliance, publikacja internetowa 3 października 2022 r., doi: 10.26508/lsa.202201530

.