Milyen szerepet játszik a makrofágok eredete, működése és heterogenitása az egészségben és a betegségekben?

Milyen szerepet játszik a makrofágok eredete, működése és heterogenitása az egészségben és a betegségekben?

Egy nemrégiben megjelent tanulmányban sejt a kutatók megvizsgálták a szöveti makrofágok heterogenitásáról rendelkezésre álló rengeteg információt. Koncepcionális keretet kerestek a különböző makrofágok eredetének és funkcióinak jobb megértésére, összpontosítva a makrofágok differenciálódása közötti kölcsönhatásra az egyensúlyi állapot és a betegséggel összefüggő jelek között, az időre, valamint a homeosztázishoz vagy a betegség progressziójához való hozzájárulásukra.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

háttér

A makrofágok, a test különböző szerveiben jelenlévő szöveti őrsejtek a sejtanyag fagocitózásával, valamint a szövetek helyreállításának és karbantartásának szabályozásával tisztítják környezetüket. A monocita eredetű makrofágok (mo-mac) és a szövetben rezidens makrofágok (RTM-ek), a makrofágok két alcsoportja azonban különbözik a fejlődés, az egészség és a betegség során.

A Mo-Mac-okat az RTM-ektől megkülönböztető transzkripciós programok beszerzése és alkalmazása kritikus fontosságú annak megértéséhez, hogy mikor és hol fontos az ontogenetika (azaz a fejlődési eredet). Mindhárom tényező szerepet játszik – a citokinek elérhetősége, a homeosztatikus jelzések és a betegséggel kapcsolatos jelek egyensúlya, valamint a biológiai idő. További kutatásokra van szükség ahhoz, hogy feltárjuk e programok beszerzési sorrendjét, és azt, hogy indukciójuk hogyan diverzifikálhatja tovább a monociták differenciálódási pályáját RTM-ekké egyensúlyi állapotban és Mo-Mac-ekké a betegség során.

A tanulmány és eredményei

Jelen tanulmányban a kutatók összefoglalták az RTM-ek egyedi alapvető funkcióit különböző szövetekben, különböző típusú RTM-eket és szövetspecifikus tevékenységeiket. Továbbá bemutatták, hogy miben különböznek a Mo-Mac-ek funkcionális hozzájárulásától a betegség progressziójához. Valójában megfigyelték, hogy az RTM-ek a homeosztázis kapuőrei.

A hippocampusban, a vesében és leggyakrabban a csontvelőben, a májban és a lépben a makrofágok és a Kupffer-sejtek (KC) figyelik az eritropoetikus ciklus kezdetét, illetve végét. Klasszikus példája annak, hogy a különböző RTM-ek hogyan tisztítják meg a sejtmagokat és a törmeléket a fejlődés során, majd eltávolítanak más immunsejteket.

A létfontosságú szervek védelme

A mikroglia, az RTM-ek fő típusa a központi idegrendszerben (CNS), átfogó szerepet játszik a neuronok egészségének kezelésében. Például a mikrogliák csatlakoznak a neurovaszkuláris egységhez (NVU), hogy modulálják a véráramlást és a tápanyagok szállítását a neuronokhoz és más gliasejtekhez. Fagocitizálják a haldokló idegsejteket is. Ennél is fontosabb, hogy ez a kapcsolat nem szigorúan egyirányú; Ezért a központi idegrendszer és a PNS neuronok növekedési faktorok, például interleukin-34 (IL-34) termelésével elősegítik a makrofágok túlélését.

Hasonlóképpen, az RTM-ek fenntartják az érrendszeri integritást. Ennek klasszikus példája az, hogy az emberi szívben lévő RTM-ek, amelyeket perivaszkuláris és szívmakrofágoknak neveznek, lokálisan önmegújulnak, és együttműködnek a szívműködés és a vaszkuláris tónus fenntartása érdekében a perifériás szövetekben. Serkentik az angiogenezist és a kardiomiociták proliferációját. Ezenkívül fenntartják a szív elektromos vezetőképességét és az anyagcsere egészségét azáltal, hogy a fagocita receptor tirozin protein kinázon (MerTK) keresztül eltávolítják a szívből származó exofereket a felesleges mitokondriumokból.

A bőr és a belső nyálkahártya felszíne a legsebezhetőbb a mikrobiális invázióval szemben, és az RTM-ek itt küzdenek a kórokozókkal. Például az alveoláris makrofágok, amelyek a tüdő levegő-folyadék-levegő határfelületén vándorolnak, és baktériumokat vagy vírussal fertőzött sejteket tartalmaznak differenciálódást elősegítő faktorok, például granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) jelenlétében. Megakadályozzák a patogén és szisztémás gyulladást anélkül, hogy befolyásolnák a fertőzésre adott veleszületett immunválaszt, ezáltal megakadályozzák a szükségtelen szövetpusztulást.

A monocita eredetű RTM-ek a szöveti homeosztázist is védik. Figyelemre méltó, hogy az agy egész élete során fenntartja az embrionális eredetű RTM-ek natív készletét. Még a szívben, a hasnyálmirigyben vagy a bélben is növekszik a monocita eredetű RTM-ek aránya az idő múlásával. Az öregedés és a mikrobiom változásai azonban csökkentik önmegújító képességüket, valamint azt a képességet, hogy belépjenek és megtelepedjenek a kialakuló résekbe. Ezért a keringő monociták elkülönülnek az érrendszertől, új RTM-eket képezve, és biológiai időfüggő módon fenntartják a niche integritását.

A makrofágok ontogénje több, mint pusztán fejlődési eredetű

Az embrionális vagy csontvelőből származó sejtontogén több, mint a fejlődési eredet, az életkor vagy a szövettípus megjelölése. Tanulmányok jellemezték az ontogenetikailag különböző makrofágok által használt molekuláris programokat és azt, hogy ezek hogyan járulnak hozzá a betegségek patogeneziséhez, de sokkal kisebb pontossággal.

Az a pont, amelyen a homeosztatikus differenciálódás valószínűtlenné válik, és a nem homeosztatikus differenciálódást előidéző ​​jelek kezdik elnyomni a makrofág-réseket, meghatározhatja, hogy a Mo-Mac-ok specifikus betegséghez kapcsolódó molekuláris programjai milyen mértékben aktiválódnak, és befolyásolják a betegség progresszióját. Valójában kulcsfontosságú azoknak a nyomoknak a vizsgálata, amelyek a Mo-Mac-eket patogén betegségek okozójává teszik a beteg szövetekben.

Számos betegséggel összefüggő jel, mint például a gyulladást elősegítő citokinek, alarminek, valamint a károsodással összefüggő és kórokozókkal összefüggő molekuláris minták (DAMP-ok és PAMP-ok) felesleges gyulladásos monocitákat toboroznak a szövetekbe. Súlyos és krónikus betegségek esetén az RTM-ek nem tudnak ellenállni a folyamatos gyulladásnak, ami szöveti gát aktiválódásához és halálához vezet.

Következtetések

Nem világos, hogy a toborzott Mo-Mac-ek pontosan mikor segítenek az RTM-ek újratelepítésében a betegség felépülése során. Azonban ezeknek a Mo-Mac-oknak a különböző szövetekben való szélesebb gyűjteménye minden bizonnyal számos betegségi állapotot alakít ki. A betegség megjelenése gyakran az RTM-ek és a keringő monociták elpusztulásához vezet, üres RTM-réseket hozva létre. De ellentétben a makrofágokkal, amelyek beágyazzák a szövetet az ontogenezisébe, ezek a Mo-Mac-ek egy sajátos közegbe ütköznek, és reagálnak a gyulladásos és betegség-specifikus jelzésekre, amelyek torzítják differenciálódásukat, és olyan molekuláris programok repertoárjának kifejezését késztetik, amelyek tovább vezetik a betegségeket. Valójában a Mo-Mac-ek toborzása nagy árat jelent.

Ezek a megfigyelések hangsúlyozzák a makrofágok ontogenetikai és fejlődési utak felhasználásának finomításának fontosságát, figyelembe véve a monocita toborzás és differenciálódás kinetikáját, és azt, hogy ez hogyan befolyásolja a „nem szokványos” monocita eredetű RTM-ekre való visszatérési képességüket a betegség feloldása után. A legfontosabb annak megértése, hogy az embrionális vagy monocita eredetű RTM-ek niche-alapú képződése és hiánya a betegség által sújtott réseket rejtő Mo-Mac-eknél hogyan módosítható a betegségmegoldó programok kiválasztásához. Végső soron kulcsfontosságú lesz olyan megbízható markerek azonosítása, amelyek megkülönböztetik az RTM-ek alcsoportjait és a Mo-Mac-ek betegséggel kapcsolatos csoportját.

A konzervált Mo-Mac programok betegségi állapotokban és több szövetben történő azonosítása feltárhat olyan jelölt célpontokat, amelyek ideálisak lehetnek a terápiás modulációhoz. Példaként említhető a mieloid sejtekben 2 kifejezett triggerelő receptor (TREM2) program. Összefoglalva, további leíró profilalkotásra és funkcionális vizsgálatokra van szükség a makrofágok heterogenitásának kiaknázásához az egészségben és a betegségekben.

Referencia:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.