Hvilken rolle spiller makrofagers opprinnelse, funksjon og heterogenitet for helse og sykdom?

Hvilken rolle spiller makrofagers opprinnelse, funksjon og heterogenitet for helse og sykdom?

I en nylig publisert studie i celle forskerne undersøkte mengden av tilgjengelig informasjon om heterogeniteten til vevsmakrofager. De forfulgte et konseptuelt rammeverk for bedre å forstå opprinnelsen og funksjonene til forskjellige makrofager, med fokus på samspillet mellom makrofagdifferensiering blant steady-state og sykdomsassosierte signaler, tid og deres bidrag til homeostase eller sykdomsprogresjon.

Lernen: Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Bildquelle: urfin/Shutterstock

bakgrunn

Makrofager, vevsvaktceller som finnes i ulike organer i hele kroppen, renser miljøet sitt ved å fagocytere cellemateriale og regulere vevsreparasjon og vedlikehold. Imidlertid er monocyttavledede makrofager (mo-mac) og vevsresidente makrofager (RTM), to undergrupper av makrofager, forskjellige under utvikling, helse og sykdom.

Anskaffelse og bruk av transkripsjonsprogrammene som skiller Mo-Macs fra RTM-er er avgjørende for å forstå når og hvor ontogeni (dvs. utviklingsopprinnelse) er viktig. Alle tre faktorene spiller en rolle - tilgjengeligheten av cytokiner, balansen mellom homeostatiske signaler og sykdomsassosierte signaler, og biologisk tid. Ytterligere forskning er nødvendig for å avdekke rekkefølgen for anskaffelse av disse programmene og hvordan deres induksjon kan ytterligere diversifisere differensieringsbanen til monocytter til RTM-er ved steady state og Mo-Macs under sykdom.

Studien og dens resultater

I denne studien oppsummerte forskere de unike kjernefunksjonene til RTM-er i forskjellige vev, forskjellige typer RTM-er og deres vevsspesifikke aktiviteter. Videre illustrerte de hvordan de skiller seg fra de funksjonelle bidragene til Mo-Macs til sykdomsprogresjon. Faktisk observerte de at RTM-er er portvoktere for homeostase.

I hippocampus, nyrene og oftest benmargen, leveren og milten, overvåker makrofager og Kupffer-celler (KC) henholdsvis starten og slutten av den erytropoietiske syklusen. Det er et klassisk eksempel på hvordan forskjellige RTM-er fjerner cellekjerner og rusk under utvikling og deretter eliminerer andre immunceller.

Beskyttelse av vitale organer

Microglia, den viktigste typen RTM-er i sentralnervesystemet (CNS), spiller en omfattende rolle i å håndtere nevronal helse. For eksempel slutter mikroglia seg til den neurovaskulære enheten (NVU) for å modulere blodstrøm og næringstilførsel til nevroner og andre gliaceller. De fagocytterer også døende nerveceller. Enda viktigere er at dette forholdet ikke er strengt ensrettet; Derfor fremmer CNS- og PNS-neuroner makrofagoverlevelse ved å produsere vekstfaktorer som interleukin-34 (IL-34).

På samme måte opprettholder RTM-er vaskulær integritet. Et klassisk eksempel på dette er hvordan RTM-ene i det menneskelige hjertet, kalt perivaskulære og kardiale makrofager, lokalt fornyer seg selv og arbeider sammen for å opprettholde hjertefunksjon og vaskulær tonus i perifert vev. De stimulerer angiogenese og spredning av kardiomyocytter. I tillegg opprettholder de hjertets elektriske ledningsevne og metabolsk helse ved å eliminere hjerte-avledede eksofere fra søppelmitokondrier via fagocytisk reseptor tyrosinproteinkinase (MerTK).

Hud og indre slimhinneoverflater er mest sårbare for mikrobiell invasjon, og RTM-er bekjemper patogener her. For eksempel, alveolære makrofager migrerer langs luft-væske-luft-grensesnittet til lungefangsten og inneholder bakterier eller virusinfiserte celler i nærvær av pro-differensieringsfaktorer som granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF). De forhindrer også patogen og systemisk betennelse uten å påvirke den medfødte immunresponsen på infeksjon, og forhindrer dermed unødvendig vevsdestruksjon.

Monocytt-avledede RTM-er beskytter også vevshomeostase. Bemerkelsesverdig nok opprettholder hjernen det opprinnelige bassenget av embryonisk avledede RTM-er gjennom hele livet. Selv i hjertet, bukspyttkjertelen eller tarmen øker andelen monocyttavledede RTM-er over tid. Imidlertid reduserer aldring og endringer i mikrobiomet deres selvfornyelseskapasitet og evnen til å gå inn i og kolonisere nye nisjer. Derfor skiller sirkulerende monocytter seg fra vaskulaturen for å danne nye RTM-er og opprettholde nisjeintegritet på en biologisk tidsavhengig måte.

Makrofageontogeni er mer enn bare en utviklingsmessig opprinnelse

Celleontogeni, embryonal eller benmargsavledet, er mer enn en notasjon av utviklingsopprinnelse, alder eller vevstype. Studier har karakterisert de molekylære programmene som brukes av ontogenetisk distinkte makrofager og hvordan de bidrar til sykdomspatogenese, men med mye mindre presisjon.

Punktet der homeostatisk differensiering blir usannsynlig og signaler som driver ikke-homeostatisk differensiering begynner å overvelde makrofagnisjer kan bestemme i hvilken grad spesifikke sykdomsassosierte molekylære programmer av Mo-Macs aktiveres og påvirke sykdomsprogresjonen. Det er faktisk avgjørende å undersøke ledetråder som gjør Mo-Macs til patogene sykdommer i sykt vev.

En rekke sykdomsassosierte signaler som pro-inflammatoriske cytokiner, alarminer og skade-assosierte og patogen-assosierte molekylære mønstre (DAMPs og PAMPs) rekrutterer overflødige inflammatoriske monocytter inn i vev. Under alvorlig og kronisk sykdom tåler ikke RTM-er kontinuerlig betennelse, noe som fører til vevsbarriereaktivering og død.

Konklusjoner

Nøyaktig når rekrutterte Mo-Macs hjelper til med å repopulere RTM-er under sykdomsrestitusjon er uklart. Imidlertid former den bredere samlingen av disse Mo-Mac-ene i forskjellige vev absolutt flere sykdomstilstander. Sykdomsutbrudd resulterer ofte i døden av RTM-er og sirkulerende monocytter, og skaper ledige RTM-nisjer. Men i motsetning til makrofagene som sår vevet i dets ontogeni, møter disse Mo-Macs et spesifikt miljø og reagerer på inflammatoriske og sykdomsspesifikke signaler som forvrenger deres differensiering og gir uttrykk for repertoarer av molekylære programmer som ytterligere driver sykdomstilstander. Faktisk har det en høy pris å rekruttere Mo-Macs.

Disse observasjonene understreker viktigheten av å avgrense bruken av makrofagontogeni og utviklingsveier, med tanke på kinetikken til monocyttrekruttering og differensiering og hvordan dette påvirker deres evne til å gå tilbake til "ukonvensjonelle" monocyttavledede RTM-er etter sykdomsoppløsning. Det viktigste er å utvikle en forståelse av hvordan nisjebasert dannelse av embryonale eller monocyttavledede RTM-er og deres fravær for Mo-Macs som huser sykdomspåvirkede nisjer kan moduleres for å velge for sykdomsløsende programmer. Til syvende og sist vil det være avgjørende å identifisere pålitelige markører som skiller undergruppene til RTM-er og det sykdomsrelaterte bassenget til Mo-Macs.

Identifikasjon av konserverte Mo-Mac-programmer på tvers av sykdomstilstander og flere vev kan avsløre kandidatmål som kan være ideelle for terapeutisk modulering. Eksempler inkluderer programmet Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2 (TREM2). Avslutningsvis er ytterligere beskrivende profilering og funksjonelle studier nødvendig for å utnytte heterogeniteten til makrofager i helse og sykdom.

Referanse:

• Matthew D. Park, Aymeric Silvin, Florent Ginhoux, Miriam Mera. (2022). Makrophagen in Gesundheit und Krankheit. Zelle. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.007 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01322-8#%20

.