Nowe podejście do immunoterapii wywołuje silną przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną w modelach przedklinicznych

Nowe podejście do immunoterapii wywołuje silną przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną w modelach przedklinicznych

Nowe podejście do immunoterapii nowotworów, w którym jeden typ komórek odpornościowych zabija inny, zamiast bezpośrednio atakować nowotwór. Według naukowców z Icahn School of Medicine w Mount Sinai w Nowym Jorku wywołuje silną przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, która zmniejsza guzy jajnika, płuc i trzustki w przedklinicznych modelach chorób. Wyniki opublikowano 11 października 2022 r. w czasopiśmie Cancer Immunology Research [ https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075 ]

Badanie obejmowało odmianę terapii wykorzystującej komórki odpornościowe zwane komórkami CAR-T. Komórki CAR-T znajdujące się obecnie w zastosowaniu klinicznym zostały zaprojektowane tak, aby bezpośrednio rozpoznawały komórki nowotworowe i skutecznie leczyły kilka nowotworów krwi. Pojawiły się jednak wyzwania, które uniemożliwiają ich skuteczne zastosowanie w leczeniu wielu guzów litych.

Większość guzów litych jest silnie nacieczona przez inny typ komórek odpornościowych, zwany makrofagami. Makrofagi pomagają nowotworom rosnąć, blokując wejście komórek T do tkanki nowotworowej, co zapobiega niszczeniu komórek nowotworowych przez komórki T CAR i własne komórki T pacjenta.

Aby zaradzić tej immunosupresji u źródła, naukowcy zmodyfikowali komórki T tak, aby wytwarzały „chimeryczny receptor antygenu” (CAR), który rozpoznaje cząsteczkę na powierzchni makrofagów. Kiedy te komórki T CAR napotkały makrofagi nowotworowe, komórki T CAR zostały aktywowane i zabiły makrofagi nowotworowe.

Leczenie myszy z nowotworami jajnika, płuc i trzustki komórkami CAR-T nakierowanymi na makrofagi zmniejszyło liczbę makrofagów nowotworowych, zmniejszyło guzy i przedłużyło ich przeżycie.

Zabicie makrofagów nowotworowych umożliwiło mysim limfocytom T dostęp do komórek nowotworowych i ich zabicie. Naukowcy wykazali ponadto, że ta odporność przeciwnowotworowa jest napędzana przez uwalnianie cytokiny interferon-gamma – cząsteczki zaangażowanej w regulację reakcji zapalnych – z komórek CAR-T.

Naszym pierwotnym celem było po prostu wykorzystanie limfocytów T CAR do zabicia immunosupresyjnych makrofagów, ale odkryliśmy, że zwiększają one również odporność nowotworu poprzez uwalnianie tej potężnej cząsteczki wzmacniającej odporność. To pojedyncze leczenie to podwójny cios”.

Doktor Brian Brown, starszy autor, dyrektor Instytutu Genomiki Icahn i zastępca dyrektora Instytutu Immunologii Precyzyjnej Marca i Jennifer Lipschultzów (PrIISM) w Icahn Mount Sinai

E-Book Genetyka i genomika

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz kopię już dziś

Przeniesienie uwagi na CAR z komórek nowotworowych na makrofagi nowotworowe potencjalnie rozwiązuje kolejną ważną przeszkodę w skutecznej eliminacji guzów litych za pomocą limfocytów T CAR. Istnieje bardzo niewiele białek, które występują wyłącznie na komórkach nowotworowych, a nie na zdrowej tkance i które można wykorzystać do bezpośredniego ataku na komórki nowotworowe w guzach litych bez uszkadzania zdrowej tkanki.

Makrofagi tłumiące odporność występujące w nowotworach są bardzo podobne w przypadku różnych nowotworów i bardzo różnią się od makrofagów w zdrowej tkance. Doprowadziło to do zainteresowania środkami zubożającymi makrofagi w terapii nowotworów, ale dotychczas opracowane podejścia odniosły ograniczony sukces w badaniach klinicznych.

„Nasze badania molekularne nowotworów ludzkich wykazały, że podzbiory makrofagów są obecne raczej w ludzkich nowotworach niż w normalnych tkankach i są podobne w przypadku nowotworów i pacjentów. Zatem komórki CAR-T ukierunkowane na makrofagi mogą stanowić szeroki sposób na celowanie w różne typy guzów litych i poprawę immunoterapii” – powiedziała dr Miriam Merad, współautorka badania i dyrektor PrIISM.

Następnie naukowcy pracują nad CAR specyficznym dla makrofagów nowotworowych, generując humanizowane wersje instrukcji genetycznych, aby można je było wprowadzić do własnych limfocytów T pacjentów chorych na raka.

Źródło:

System opieki zdrowotnej Mount Sinai

Odniesienie:

Sánchez-Paulete, AR i in. (2022) Celowanie w makrofagi komórkami CAR-T opóźnia progresję guza litego i poprawia odporność przeciwnowotworową. Badania immunologiczne raka. doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075.

.