Neuropilin 2 wurde als neuartiger Regulator der Motilität der glatten Muskulatur des distalen Dickdarms identifiziert
Störungen der Darmmotilität, insbesondere Probleme im Zusammenhang mit Verstopfung und Durchfall, kommen bei Erwachsenen und Kindern häufig vor und beeinträchtigen die Lebensqualität erheblich. Eine neue Studie im American Journal of Pathology, veröffentlicht von Elsevier, identifiziert Neuropilin 2 (NRP2) als neuartigen Regulator der distalen Motilität der glatten Muskulatur des Dickdarms. Seine Fähigkeit, den Tonus des Zytoskeletts zu regulieren und abnormale Kontraktionen der glatten Muskulatur einzudämmen, könnte in Zukunft Möglichkeiten bieten, die Signalübertragung zu hemmen oder zu aktivieren und dadurch die Aktivität der glatten Muskulatur bei Patienten zu regulieren, die an Störungen der Dickdarmmotilität leiden.
„Die normale Aktivität der viszeralen glatten Muskulatur ist für die Funktion vieler Körpersysteme, einschließlich des Magen-Darm-Trakts und der Harnwege, von zentraler Bedeutung, sie ist jedoch viel weniger erforscht als die glatte Gefäßmuskulatur“, erklärte Co-Leiterin Maryrose P. Sullivan, PhD, Abteilung für Chirurgie. Harvard Medizinschule; und Abteilung für Urologie, VA Boston Healthcare System, Boston, MA, USA. „Frühere Studien unserer Gruppe, die eine starke Expression von Nrp2 in der glatten Muskulatur des Dickdarms zeigten, veranlassten uns, seine funktionelle Bedeutung für die Kontraktion und Dickdarmmotilität zu verstehen.“
Die Forscher fanden eine ausgedehnte NRP2-Expression im distalen Dickdarm, die sowohl in Menschen- als auch in Mausmodellen besonders in der kreisförmigen und longitudinalen glatten Muskulatur ausgeprägt war. Sie verwendeten gentechnisch veränderte Mäuse, um den Einfluss der Nrp2-Deletion auf die Kontraktilität des Dickdarms zu bestimmen. Nachdem sie eine umfassende Expression von Nrp2 in der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Trakts nachgewiesen hatten, bestimmten sie die funktionellen Konsequenzen der Deletion des Nrp2-Gens in vitro und analysierten die Motilität in intakten Mäusen. Ihre Ergebnisse zeigten, dass das Dickdarmgewebe bei Mäusen mit globaler oder glatter Muskel-spezifischer Deletion von Nrp2 eine erhöhte hervorgerufene Kontraktion aufwies. Mäuse mit induzierbarer, glattmuskelspezifischer Nrp2-Deletion zeigten ebenfalls einen Anstieg der Dickdarmmotilität.
Wir waren fasziniert von der Entstehung funktioneller Veränderungen bereits eine Woche nach der Löschung von Nrp2. Die relativ schnelle Erkennung von Unterschieden im kontraktilen Verhalten der Dickdarmmuskulatur spricht gegen größere strukturelle Veränderungen im Gewebe, deutet jedoch eher auf Veränderungen in der zellulären Signalübertragung hin. Die Beschreibung der Signalnetzwerke, die durch Nrp2 in der glatten Muskulatur reguliert werden, ist ein Hauptschwerpunkt unserer laufenden Forschung.“
Rosalyn M. Adam, PhD, Co-Leiterin, Forschungszentrum für urologische Krankheiten, Boston Children’s Hospital; und Abteilung für Chirurgie, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Dr. Sullivan und Dr. Adam stellten fest, dass ihre Studie einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Mechanismen der Regulierung der viszeralen glatten Muskulatur darstellt und legt nahe, dass Nrp2 ein verwertbares Ziel bei Krankheiten sein könnte, die durch eine abnormale Kontraktion der glatten Muskulatur gekennzeichnet sind.
„Obwohl Studien an Patienten noch viele Jahre entfernt sind, konzentrieren sich die laufenden Studien in unserer Gruppe auf die Entwicklung niedermolekularer Inhibitoren, die Nrp2 hemmen sollen. Diese Bemühungen könnten in der Zukunft Möglichkeiten bieten, die Signalübertragung über Nrp2 zu hemmen und die Aktivität der glatten Muskulatur bei Patienten zu regulieren.“ ist besonders relevant für Erkrankungen, bei denen die viszerale glatte Muskulatur beeinträchtigt ist, da derzeit keine wirksame Pharmakotherapie für diese Erkrankungen verfügbar ist“, stellten sie fest.
Veränderungen der Dickdarmmotilität können auf eine Vielzahl von Erkrankungen zurückzuführen sein, darunter angeborene Anomalien wie Hirschsprung-Krankheit, Diabetes, Entzündungen, Infektionen, Darmdysbiose und Nervenschäden infolge einer Wirbelsäulenverletzung. Darüber hinaus können Veränderungen in der Größe und/oder Koordination der kontraktilen Aktivität im gesamten Magen-Darm-Trakt zu einer gestörten Motilität mit daraus resultierenden Störungen der Darmflora, Entzündung und Nährstoffaufnahme führen, oft mit schwerwiegenden gesundheitlichen Folgen.
Quelle:
Referenz:
Lambrinos, G., et al. (2022) Neuropilin 2 ist ein neuartiger Regulator der Kontraktilität des distalen Dickdarms. Amerikanisches Journal für Pathologie. doi.org/10.1016/j.ajpath.2022.07.013.
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