Studie könnte ein Rätsel rund um Morbus Crohn gelöst haben
Eine neue Studie könnte ein Rätsel rund um Morbus Crohn gelöst haben, eine Art entzündlicher Darmerkrankung, bei der die Immunabwehr eindringende Mikroben angreifen soll, anstatt fälschlicherweise den körpereigenen Verdauungstrakt anzugreifen. Das Norovirus, eine häufige Infektion, die Erbrechen und Durchfall verursacht, ist eines von mehreren Viren und Bakterien, von denen angenommen wird, dass sie bei Menschen mit Morbus Crohn den Krankheitsausbruch auslösen. Der Grund hierfür ist jedoch nicht bekannt.
Ein Hinweis ergab sich, als frühere Studien ergaben, dass bei den meisten Menschen mit dieser Erkrankung eine bestimmte genetische Veränderung (Mutation) vorliegt. Diese Mutation macht die Zellen der Darmschleimhaut anfälliger für Schäden. Das Rätsel verschärfte sich jedoch noch mehr, als man erfuhr, dass die Hälfte aller Amerikaner dieselbe risikobehaftete genetische Mutation haben, aber weniger als eine halbe Million an Morbus Crohn erkranken.
Die am 5. Oktober online in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichte neue Arbeit an Mäusen und menschlichem Gewebe zeigte erstmals, dass bei gesunden Personen Immunabwehrkräfte, sogenannte T-Zellen, ein Protein namens Apoptose-Inhibitor 5 (API5) absondern, das dem Immunsystem Signale gibt Stoppen Sie den Angriff auf Zellen der Darmschleimhaut. Dieses Protein bietet eine zusätzliche Schutzschicht gegen Immunschäden, sodass auch Menschen mit der Mutation einen gesunden Darm haben können. Die Forscher fanden jedoch auch heraus, dass eine Norovirus-Infektion die T-Zell-Sekretion von API5 bei Mäusen blockiert, die mit einer Nagetierform von Morbus Crohn gezüchtet wurden, und dabei Darmzellen abtötet.
Die von Forschern der NYU Grossman School of Medicine geleitete Arbeit stützt die Theorie, dass API5 die meisten Menschen mit der Mutation vor der Krankheit schützt, bis ein zweiter Auslöser, wie etwa eine Norovirus-Infektion, einige über die Krankheitsschwelle bringt.
In Experimenten mit Mäusen, die genetisch so verändert wurden, dass sie die mit Morbus Crohn beim Menschen verbundene Mutation aufwiesen, überlebten Mäuse, denen eine API5-Injektion verabreicht wurde, während die Hälfte der unbehandelten Gruppe starb. Dies bestätigte die Idee, dass das Protein Darmzellen schützt, sagen die Studienautoren. In menschlichem Gewebe fanden die Forscher heraus, dass Menschen mit Morbus Crohn zwischen 5 und 10 Mal weniger API5-produzierende T-Zellen im Darmgewebe hatten als Menschen ohne diese Krankheit.
Unsere Ergebnisse bieten neue Einblicke in die Schlüsselrolle, die der Apoptose-Inhibitor 5 bei Morbus Crohn spielt. Dieses Molekül könnte ein neues Ziel für die Behandlung dieser chronischen Autoimmunerkrankung darstellen, die sich auf lange Sicht als schwierig zu behandeln erwiesen hat.“
Yu Matsuzawa-Ishimoto, MD, PhD, Studienleiter und Gastroenterologe
Dr. Matsuzawa-Ishimoto, Postdoktorandin an der NYU Langone Health, stellt fest, dass aktuelle Therapien, die das Immunsystem unterdrücken, Patienten einem hohen Infektionsrisiko aussetzen und nach einigen Jahren der Anwendung häufig an Wirksamkeit verlieren. Er fügt hinzu, dass eine Behandlungsmethode, die auf API5 abzielt, diese Probleme abwenden könnte.
In einer weiteren Reihe von Experimenten schufen die Forscher organähnliche Strukturen aus Gewebe von Menschen, die positiv auf die Mutation getestet wurden. Bemerkenswert ist, dass diese Strukturen nur aus Zellen der Darmwand bestanden. Dann ließ das Forschungsteam API5 in diese „Minidärme“ einfließen und stellte fest, dass diese Behandlung die Zellen der Darmschleimhaut schützte. Darüber hinaus schützte die Zugabe von API5-produzierenden T-Zellen auch die Darmschleimhaut.
„Die Ergebnisse unserer Untersuchung helfen zu erklären, warum die genetischen Zusammenhänge mit Morbus Crohn viel umfassender sind als die tatsächliche Anzahl der Menschen, die an dieser Krankheit leiden“, sagt Shohei Koide, Ph.D., Mitautor der Studie und Biochemiker. Dr. Koide ist Professor in der Abteilung für Biochemie und Molekulare Pharmakologie und Mitglied des Perlmutter Cancer Center an der NYU Langone.
„Unsere Studie legt nahe, dass die Infektion von Personen mit einer geschwächten Fähigkeit zur Produktion des Apoptose-Inhibitors 5 durch das Norovirus den Ausschlag für eine ausgewachsene Autoimmunerkrankung gibt“, fügt Ken H. Cadwell, PhD, Co-Senior-Autor der Studie und Mikrobiologe der Recanati-Familie hinzu Professor für Mikrobiologie an der NYU Langone.
Dr. Cadwell weist darauf hin, dass die Autoren der Studie das API5-Protein zwar aus menschlichem Gewebe und nicht aus Nagetieren gewonnen haben, es jedoch unklar bleibt, ob die Injektionsbehandlung beim Menschen sicher verabreicht werden kann.
Als nächstes plant das Forschungsteam, die langfristigen Auswirkungen von API5-Injektionen zu untersuchen, um besser zu verstehen, ob die zukünftige Behandlung Morbus Crohn, der über einen langen Zeitraum immer wieder aufflammen kann, wirksam behandeln kann.
Die Finanzierung der Studie erfolgte durch die National Institutes of Health-Zuschüsse R0IL123340, R0IDK093668, R0IAI140754, R0IAI121244, R0IAI130945, R0IDK124336 und R0IDK088199. Weitere Mittel wurden vom Howard Hughes Medical Institute, der Kenneth Rainin Foundation, der Crohn’s & Colitis Foundation und der Takeda-Columbia-NYU Alliance bereitgestellt.
Dr. Cadwell erhielt Forschungsunterstützung von Pfizer, Takeda, Pacific Biosciences, Genentech und Abbvie und war als Berater für Puretech Health tätig, das Mikrobiomtherapien entwickelt, sowie für GentiBio und Synedgen. Dr. Koide erhielt Forschungsunterstützung von Argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics und Puretech Health und war als Berater für Black Diamond Therapeutics tätig. NYU Langone verfügt über angemeldete Patente (10.722.600, 62/935.035 und 63/157.225) für Therapien, die aus diesem Behandlungsansatz entwickelt wurden und von denen Dr. Cadwell, Dr. Koide, Dr. Matsuzawa-Ishimoto und NYU Langone finanziell profitieren könnten. Die Bedingungen dieser Beziehungen werden in Übereinstimmung mit den Richtlinien der NYU Langone verwaltet.
Quelle:
Referenz:
Matsuzawa-Ishimoto, Y., et al. (2022) Der γδ-IEL-Effektor API5 maskiert die genetische Anfälligkeit für den Paneth-Zelltod. Natur. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.
.
