Die Kombination von Inhibitoren und Chemotherapie verbessert die Behandlung aggressiver Leukämie-Subtypen

Die Kombination von Inhibitoren und Chemotherapie verbessert die Behandlung aggressiver Leukämie-Subtypen

Während Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) routinemäßig mit Chemotherapie und anderen zelltötenden Therapien behandelt werden, führen die bestehenden Optionen nicht bei allen Patienten zu günstigen klinischen Ergebnissen. Die gezielte Behandlung bestimmter Mutationen bei AML-Patienten mit spezifischen Hemmstoffen hat in 20–30 % der Fälle zu besseren Ergebnissen geführt. Die vielversprechenden Ergebnisse zweier klinischer Studien unter der Leitung von Eunice Wang, MD, Leiterin der Abteilung Leukämie am Roswell Park Comprehensive Cancer Center, legen nahe, dass die Kombination gezielter Inhibitoren mit Chemotherapie bei 60–80 % der AML-Patienten mit rezidivierenden aggressiven Subtypen der Krankheit klinische Reaktionen hervorrufen und das Gesamtüberleben verlängern könnte.

Die Ergebnisse beider Studien werden heute auf der 67. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Orlando, Florida, vorgestellt. Jedes Jahr kommen mehr als 30.000 Fachleute aus der ganzen Welt auf dieser führenden Konferenz zusammen, um sich über neue Behandlungsmethoden und andere wichtige Fortschritte auf diesem Gebiet zu informieren.

Crenolanib verbessert die Ergebnisse für AML-Patienten mit FLT3- und NPM1-Mutationen

Eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Phase-3-Studie unter der Leitung von Dr. Wang, die von 2018 bis 2024 in den USA und Europa durchgeführt wurde, zeigte, dass die Zugabe des wirksamen FLT3-Inhibitors Crenolanib zur Salvage-Chemotherapie bei Patienten mit rezidivierter oder behandlungsresistenter AML mit einer FLT3-Mutation im Vergleich zu Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten, zu besseren Gesamtansprechraten, einem längeren ereignisfreien Überleben und einem längeren Gesamtüberleben führte. Besonders bemerkenswert waren die Ergebnisse bei Patienten mit AML, die sowohl durch FLT3- als auch NPM1-Mutationen gekennzeichnet waren.

Crenolanib, eine zielgerichtete Therapie namens Tyrosinkinaseinhibitor, verhindert die Vermehrung von Krebszellen, die eine bestimmte FLT3-Mutation enthalten, und kann deren Selbstzerstörung auslösen. Eine Salvage-Chemotherapie wird Patienten mit FLT3-mutierter AML verabreicht, deren Erkrankung gegen die anfängliche Chemotherapie resistent war oder die nach einer vorherigen Behandlung erneut auftrat. Der Schwerpunkt der klinischen Studie lag auf dem ereignisfreien, rezidivfreien und Gesamtüberleben, den klinischen Ansprechraten und anderen Ergebnissen

Von den 106 in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten 52 zusätzlich zu einer intensiven Chemotherapie Crenolanib, während 54 Chemotherapie und Placebo erhielten. Die Teilnehmer der Crenolanib-Gruppe verzeichneten insgesamt eine höhere Ansprechrate (60 % vs. 39 %) und eine geringere Rate an Behandlungsresistenz (24 % vs. 59 %). Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 37,3 Monaten hatten diejenigen, die Crenolanib erhielten, außerdem sowohl ein längeres ereignisfreies Überleben (3,4 vs. 0,0 Monate) als auch ein längeres Gesamtüberleben (10,4 vs. 8,7 Monate).

Von den 106 Studienteilnehmern hatten 59 AML mit gleichzeitig auftretenden FLT3- und NPM1-Mutationen, wobei 33 der Crenolanib-Gruppe und 26 der Chemotherapie und Placebo zugeordnet wurden. Das Forschungsteam stellte fest, dass die Patienten, die Crenolanib und Chemotherapie erhielten, ein statistisch besseres ereignisfreies Überleben (6,1 vs. 0,0 Monate) und eine höhere vollständige Ansprechrate (70 % vs. 46 %) sowie einen Trend zu einem längeren Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten, die nur Chemotherapie erhielten (12,4 vs. 6,3 Monate), erreichten.

Dr. Wang und Kollegen kommen zu dem Schluss, dass die Einbindung eines gezielten FLT3-Inhibitors in Chemotherapieschemata für Erwachsene mit rezidivierter oder behandlungsresistenter FLT3-mutierter AML, insbesondere für solche mit NPM1/FLT3-Komutationserkrankung, die Ergebnisse erheblich verbessern kann.

Diese Studie bestätigt die Bedeutung von Tests auf FLT3- und NPM1-Mutationen bei Patienten mit rezidivierter akuter myeloischer Leukämie und der Zugabe eines gezielten oralen Inhibitors zur Standardchemotherapie der mutierten FLT3-AML, um klinisch bedeutsame Reaktionen deutlich zu verbessern und das Überleben zu verlängern.“

Dr. Eunice Wang, MD, Leiterin der Leukämieabteilung, Roswell Park Comprehensive Cancer Center

Die Studie wurde von Arog Pharmaceuticals unterstützt. Dr. Wang hat ein Honorar für Lehrvorträge von Dava Oncology erhalten.

Präsentationsdetails

Am Montag, 8. Dezember, 11:30–11:45 Uhr EST im Chapin Theater, W320, wird Erstautor und Vortragender Autor Thomas Cluzeau, MD, PhD, vom Centre Hospitalier Universitaire de Nice, Abstract 7396 präsentieren: Crenolanib plus Salvage-Chemotherapie verbessert die Ergebnisse bei FLT3-mutierter und NPM1-komutierter rezidivierter/refraktärer (R/R) akuter myeloischer Leukämie (AML): Ergebnisse einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie. Eunice Wang, MD, ist leitende Autorin.

Ziftomenib liefert weiterhin tiefe und dauerhafte Reaktionen bei zwei aggressiven Formen der AML

Zwischen 35 % und 40 % aller AML-Fälle sind auf genetische Anomalien zurückzuführen, insbesondere auf eine Nukleophosmin-1-Mutation (NPM1-m) oder eine Neuordnung im KMT2A-Gen (KMT2A-r). Aktualisierte Ergebnisse für KOMET-007, die neueste in einer Reihe klinischer Phase-1-a/b-Studien, dokumentieren weiterhin robuste Reaktionen bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer NPM1-m- oder KMT2A-r-AML, die mit einem neu zugelassenen Medikament (Ziftomenib) in Kombination mit Chemotherapie behandelt werden. Ziftomenib ist ein starker und selektiver Menin-Inhibitor – einer aus einer neuen Klasse zielgerichteter Wirkstoffe, die die Wechselwirkungen des Proteins Menin mit KMT2A-Proteinen blockieren, die bestimmte Arten von akuten Leukämiezellen zum Überleben und zur Vermehrung benötigen. Basierend auf den Ergebnissen der früheren bahnbrechenden KOMET-001-Studie hat die FDA letzten Monat das Medikament für die Behandlung von rezidivierter/refraktärer NPM1-mutierter AML zugelassen.

An der KOMET-007-Studie nahmen 80 erwachsene Patienten mit rezidivierter oder behandlungsresistenter AML teil. Von diesen 80 Erwachsenen hatten 51 AML mit einer NPM1-Mutation und 29 hatten AML mit KMT2A-r. Alle erhielten Ziftomenib in Kombination mit einer niedrigintensiven Venetoclax- und Azacitidin-Standardchemotherapie (Ven/Aza).

Bei 70 Patienten, bei denen das Ansprechen auswertbar war, betrugen die Gesamtansprechraten nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 16,4–18 Wochen 65 % bzw. 33 % und die vollständigen Ansprechraten 49 % bzw. 22 % für NPM1m- bzw. KMT2Ar-AML-Patienten. Bemerkenswert ist, dass die erwartete Ansprechrate nach einer vorherigen Venetoclax/Azaciditin-Therapie unter 20 % liegt, wobei die Ergebnisse nach jeder weiteren Therapielinie zunehmend schlechter werden.

Zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung im Juni 2025 war die mittlere Gesamtdauer des klinischen Ansprechens noch nicht erreicht. Das mittlere Gesamtüberleben wurde für Patienten mit NPM1-m ebenfalls nicht erreicht, lag aber bei Patienten mit KMT2A-r bei 21,1 Wochen.

Die Ergebnisse waren am bemerkenswertesten bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML, die zuvor nicht mit Venetoclax behandelt worden waren. Bei diesen Patienten betrug die Gesamtansprechrate 71 % für NPM1-m bzw. 33 % für KMT2A-r, wobei die Gesamtansprechrate bei 81 % bzw. 56 % der Patienten beobachtet wurde. Da sich in der Studie noch 44 % der NPM1-m- und 11 % der KMT2A-r-Patienten in Behandlung befinden, entwickeln sich die Überlebensdaten weiter.

„Es ist bemerkenswert, dass 50 bis 80 Prozent der Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML nach dieser dreifachen Arzneimitteltherapie, deren zwei Komponenten orale Medikamente sind, klinische Reaktionen zeigen. Die Ergebnisse dieser und anderer Studien zu Menin-Inhibitoren, die auf seinem Treffen vorgestellt wurden, unterstützen weitere Versuche, Menin-Inhibitoren zur Standardtherapie aller AML-Patienten mit diesen genetischen Anomalien hinzuzufügen, um die Ergebnisse weiter zu verbessern“, sagt Dr. Wang.

Dr. Wang weist darauf hin, dass Leukämiepatienten in Roswell Park die ersten weltweit waren, die in klinischen Studien mit Ziftomenib behandelt wurden. Diese klinischen Studien waren Teil des Roswell Park Comprehensive Cancer Center Early Phase Leukemia Clinical Trials-Programms, das durch die Unterstützung der Roswell Park Alliance Foundation ermöglicht wurde.

Diese Studie wurde von Kura Oncology/Kirin Kyowa unterstützt. Dr. Wang hat Beratungs- und Beiratshonorare von Kura Oncology erhalten.

Präsentationsdetails

Am Montag, 8. Dezember, 11:45 Uhr EST im Chapin Theater, W320, wird Co-Autor Amir Fathi, MD, vom Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Abstract 3910, Ziftomenib in Kombination mit Venetoclax und Azacitidin bei rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer NPM1-m- oder KMT2A-r-Leukämie: Aktualisierte Phase-1-A/B-Sicherheit und klinische Aktivität präsentieren Ergebnisse von KOMET-007. Eunice Wang, MD, ist leitende Autorin.

Quellen: