Eine einmalige CRISPR-Therapie senkt Cholesterin und Triglyceride in einer frühen Studie sicher

Eine einmalige CRISPR-Therapie senkt Cholesterin und Triglyceride in einer frühen Studie sicher

In einer ersten Phase-1-Studie am Menschen mit 15 Patienten konnte eine einmalige CRISPR-Cas9-Gen-Editing-Therapie das LDL-Cholesterin und die Triglyceride bei Menschen mit schwer behandelbaren Lipidstörungen sicher senken, so eine vorläufige, aktuelle wissenschaftliche Präsentation heute auf den Scientific Sessions 2025 der American Heart Association. Das Treffen vom 7. bis 10. November in New Orleans ist ein erstklassiger globaler Austausch der neuesten wissenschaftlichen Fortschritte, Forschung und Entwicklung evidenzbasierte Aktualisierungen der klinischen Praxis in der Herz-Kreislauf-Wissenschaft.

In dieser Studie wurde CTX310™ getestet, eine experimentelle CRISPR-Cas9-Gen-Editierungsbehandlung, die als einmalige Infusion verabreicht wird. CTX310 verwendet winzige fettbasierte Partikel, um den CRISPR-Editierungsmechanismus in die Leber zu transportieren, wo es ein Gen namens Angiopoietin-like Protein 3 (ANGPTL3) ausschaltet. Das Ausschalten dieses Gens senkt LDL („schlechtes“) Cholesterin und Triglyceride, zwei Blutfette, die mit Herzerkrankungen verbunden sind. Es ist bekannt, dass Menschen, die mit natürlichen Mutationen geboren wurden, die ANGPTL3 ausschalten, lebenslang niedrige Cholesterin- und Triglyceridwerte ohne erkennbare schädliche Auswirkungen haben und ein geringeres lebenslanges Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben.

CRISPR-Cas9 ist eine Art Gen-Editing-Technologie, die die DNA in Zellen dauerhaft verändern kann. Aus diesem Grund empfiehlt die US-amerikanische Food and Drug Administration eine langfristige Sicherheitsüberwachung, typischerweise bis zu 15 Jahre, für alle Studien, die CRISPR-basierte Therapien verwenden.

In dieser Studie sanken sowohl der LDL-Cholesterin- als auch der Triglyceridspiegel innerhalb von zwei Wochen nach der Behandlung und blieben mindestens 60 Tage lang niedrig. Forscher sagten, die Ergebnisse seien stärker als erwartet: Ein Rückgang um 30–40 % wäre ein Erfolg gewesen; Allerdings reduzierte CTX310 bei der höchsten Dosis sowohl das LDL-Cholesterin als auch die Triglyceride um durchschnittlich fast 50 % oder mehr. Wichtig ist, dass es sich um die erste Therapie handelt, die gleichzeitig eine starke Senkung von LDL-Cholesterin und Triglyceriden erreicht. Dies ist ein großer Fortschritt für Patienten mit hohem Cholesterinspiegel und hohem Triglyceridspiegel (sogenannte gemischte Lipidstörungen), bei denen häufig beide Werte erhöht sind.

Das ist wirklich beispiellos. Eine einzige Behandlung, die gleichzeitig LDL-Cholesterin und Triglyceride senkte. Wenn dieser einmalige Ansatz in größeren Studien bestätigt wird, könnte er die Versorgung von Menschen mit lebenslangen Lipidstörungen verändern und das kardiovaskuläre Risiko drastisch reduzieren.“

Luke J. Laffin, MD, Hauptautor der Studie und präventiver Kardiologe, Cleveland Clinic

Wichtigste Ergebnisse:

• LDL-Cholesterin und Triglyceride wurden bei der höchsten Dosis um bis zu 60 % gesenkt.
• Die Reduktionen traten innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen auf und hielten mindestens 60 Tage lang an, wobei die neuesten Follow-up-Daten in diese Analyse einbezogen wurden.
• Bei drei Teilnehmern traten geringfügige infusionsbedingte Reaktionen wie Rückenschmerzen und Übelkeit auf, die mit Medikamenteneinnahme verschwanden, und bei einem Teilnehmer mit erhöhten Leberenzymwerten beim Screening kam es vorübergehend zu einem weiteren Anstieg der Leberenzyme, der einige Tage anhielt und sich ohne Behandlung wieder normalisierte.
• Bisher wurden bei keinem der Teilnehmer langfristige oder schwerwiegende Sicherheitsbedenken beobachtet. Die längerfristige Sicherheitsüberwachung ist im Gange.

„Die Einhaltung einer cholesterinsenkenden Therapie ist eine der größten Herausforderungen bei der Vorbeugung von Herzerkrankungen“, sagte Steven E. Nissen, MD, FAHA, Mitautor der Studie und leitender akademischer Leiter am Cleveland Clinic Heart, Vascular and Thoracic Institute. „Viele Patienten brechen die Einnahme ihrer Cholesterinmedikamente innerhalb des ersten Jahres ab. Die Möglichkeit einer einmaligen Behandlung mit nachhaltiger Wirkung könnte einen großen klinischen Fortschritt bedeuten.“

Studienhintergrund und Design:

• Erster Versuch am Menschen mit CTX310, verabreicht als einmalige intravenöse Infusion in Dosen von 0,1 bis 0,8 mg/kg während der Einzelinfusion, nach Vorbehandlung mit Kortikosteroiden und Antihistaminika.
• In dieser Studie mit ansteigender Dosis erhielt jeder Teilnehmer eine einzelne intravenöse Infusion von CTX310 in einer von fünf Dosisstufen.
• Die Studienteilnehmer waren 15 Erwachsene im Alter von 18–75 Jahren mit einem Durchschnittsalter von 53 Jahren; 13 männliche Teilnehmer und 2 weibliche Teilnehmer.
• Alle Teilnehmer hatten trotz maximal verträglicher Therapien erhöhte Lipidwerte, darunter einer mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (FH) (einer seltenen, vererbten Form von sehr hohem Cholesterinspiegel); fünf mit heterozygoter FH; einer mit gemischter Dyslipidämie (hoher Cholesterin- und Triglyceridspiegel); und zwei Teilnehmer mit schwerer Hypertriglyceridämie (sehr hohe Bluttriglyceride).
• Die Studie wurde zwischen Juni 2024 und August 2025 an sechs Standorten in Australien, Neuseeland und dem Vereinigten Königreich durchgeführt.
• Die Teilnehmer wurden hinsichtlich der Sicherheit der Behandlung, der Verarbeitung der Gentherapie im Körper sowie des Cholesterin- und Triglyceridspiegels beobachtet. Alle Patienten hatten eine Sicherheitsnachbeobachtung von mindestens 60 Tagen, um im September 2025 in den Analyse-Cut-off dieser Studie aufgenommen zu werden.
• Die Patienten werden im Rahmen dieser Studie ein Jahr lang überwacht, mit einer zusätzlichen langfristigen Sicherheitsnachbeobachtung über 15 Jahre, wie von der FDA für alle CRISPR-basierten Therapien empfohlen.

„Dies war eine großartige Gelegenheit, eine entscheidende, erstmals am Menschen durchgeführte Geneditierungsstudie von ANGPTL3 bei Patienten in Australien und Neuseeland durchzuführen“, sagte Stephen J. Nicholls, leitender Studienforscher und Direktor des Victorian Heart Institute an der Monash University.

Ein hoher Cholesterinspiegel ist ein Hauptrisikofaktor für Herzerkrankungen und Schlaganfälle, die weltweit häufigsten Todesursachen. Laut der Herzkrankheits- und Schlaganfallstatistik 2025 der American Heart Association haben schätzungsweise 86,4 Millionen Erwachsene in den USA (etwa 35 %) einen Gesamtcholesterinspiegel von 200 mg/dl oder mehr. Der Verband hat kürzlich die „Lower Your LDL Cholesterol Now™“-Initiative ins Leben gerufen, eine dreijährige nationale Initiative, die Herzinfarkt- und Schlaganfallüberlebenden dabei helfen soll, ihr LDL-Cholesterin besser zu verstehen, Tests zu verbessern und die Einhaltung der Behandlung zu unterstützen. Eine kürzlich durchgeführte Umfrage ergab, dass zwar 75 % der Überlebenden angaben, einen hohen Cholesterinspiegel zu haben, fast die Hälfte sich ihres LDL-Werts nicht bewusst war, 98 % jedoch sagten, sie würden ihren Cholesterinspiegel überprüfen lassen, wenn dies von einem Arzt empfohlen würde.

Diese Studie hatte mehrere Einschränkungen, insbesondere als frühe Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie mit einer kleinen, hauptsächlich männlichen Gruppe erwachsener Teilnehmer in Australien, Neuseeland und dem Vereinigten Königreich. Daher sind die Ergebnisse möglicherweise nicht auf Menschen in anderen Ländern, Frauen oder Menschen in anderen Altersgruppen anwendbar. Da die Teilnehmer auch an verschiedenen Arten von Lipidstörungen litten, sind größere Phase-2-Studien mit vielfältigeren Teilnehmern erforderlich, um die Behandlung zu bewerten und diese Ergebnisse zu bestätigen.

Zukünftige Phase-2-Studien sollen Ende 2025 oder Anfang 2026 beginnen und sich auf breitere Patientengruppen und langfristige Ergebnisse konzentrieren.

Quellen: