Es gibt immer mehr Belege dafür, dass Pirtobrutinib eine sicherere und wirksamere Alternative für CLL und SLL ist

Es gibt immer mehr Belege dafür, dass Pirtobrutinib eine sicherere und wirksamere Alternative für CLL und SLL ist

Pirtobrutinib, ein nicht-kovalenter Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor, erreichte im ersten direkten Vergleich mit Ibrutinib, einem kovalenten BTK-Inhibitor, den primären Endpunkt für Nichtunterlegenheit hinsichtlich der Gesamtansprechrate. Basierend auf den Studienergebnissen schlagen Forscher vor, dass Pirtobrutinib als anfängliche BTK-Inhibitor-Therapie, auch in der Erstlinientherapie, für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und kleinem lymphatischen Lymphom (SLL) vielversprechend ist.

Nicht-kovalente BTK-Inhibitoren wurden ursprünglich entwickelt, um Resistenzen gegen kovalente BTK-Inhibitoren zu überwinden. Diese Studie ist die erste klinische Phase-III-Studie, die einen nicht-kovalenten BTK-Inhibitor direkt mit einem kovalenten BTK-Inhibitor bei Patienten mit CLL oder SLL vergleicht. Es umfasste Patienten, die noch keine vorherige Behandlung erhalten hatten, eine Premiere in einer Phase-III-Studie, in der BTK-Inhibitoren direkt verglichen wurden, sowie Patienten, bei denen der Krebs erneut auftrat (Rückfall) oder nicht ansprach (refraktär), nachdem er andere Behandlungen als einen kovalenten BTK-Inhibitor erhalten hatte.

„Pirtobrutinib war Ibrutinib eindeutig nicht unterlegen, und die Ansprechrate begünstigt tatsächlich Pirtobrutinib in der Gesamtkohorte“, sagten die leitende Studienautorin Jennifer Woyach, MD, Bertha Bouroncle, MD, und Andrew Pereny, Lehrstuhlinhaber für Medizin am Ohio State University College of Medicine. „Dies zeigt, dass Pirtobrutinib sowohl im behandlungsnaiven als auch im rezidivierten/refraktären Umfeld eine vernünftige Wahl ist.“

Hauptautorin der Studie Jennifer Woyach, MD, Bertha Bouroncle, MD, und Andrew Pereny, Lehrstuhlinhaber für Medizin am Ohio State University College of Medicine

CLL und SLL sind langsam wachsende Formen des Non-Hodgkin-Lymphoms, die entstehen, wenn Lymphozyten außer Kontrolle geraten und sich abnormale B-Zellen im Knochenmark (CLL) oder Lymphknoten (SLL) ansammeln. BTK-Inhibitoren wirken, indem sie das BTK-Enzym blockieren, das beim Wachstum und der Proliferation von B-Zellen eine Rolle spielt.

An der Studie nahmen 662 erwachsene Patienten mit CLL oder SLL teil. Von diesen hatten 225 keine Vorbehandlungen erhalten, und 437 waren R/R zu Vorbehandlungen und hatten keine BTK-Inhibitoren erhalten. Den Teilnehmern wurde nach dem Zufallsprinzip entweder Pirtobrutinib oder Ibrutinib zugewiesen und sie setzten ihre zugewiesene Therapie fort, es sei denn, ihre Krankheit schritt fort oder es traten inakzeptable Nebenwirkungen auf.

Der primäre Endpunkt der Studie, die Nichtunterlegenheit von Pirtobrutinib hinsichtlich der Gesamtansprechrate (ORR), wurde in der gesamten Studienpopulation erreicht. Von 662 Teilnehmern betrug die ORR 87,0 % bei denen, die Pirtobrutinib erhielten, und 78,6 % bei denen, die Ibrutinib erhielten. Die Ergebnisse begünstigten durchweg Pirtobrutinib in der Mehrzahl der Untergruppen, einschließlich derjenigen, die behandlungsnaiv waren, einen Rückfall/Refraktärität (R/R) gegenüber früheren Behandlungen hatten und diejenigen mit verschiedenen Hochrisiko-Krankheitsmerkmalen.

Das Überleben ohne Krankheitsprogression, der sekundäre Endpunkt der Studie, wird zu einem späteren Zeitpunkt offiziell bewertet. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass Pirtobrutinib auch bei diesem Endpunkt einen gewissen Vorteil gegenüber Ibrutinib bieten könnte, und zeigen 18-monatige progressionsfreie Überlebensraten (PFS) von 86,9 % im Pirtobrutinib-Arm und 82,3 % im Ibrutinib-Arm. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass behandlungsnaive Teilnehmer bei diesem Endpunkt den deutlichsten Nutzen sahen.

Das PFS ist zu diesem Zeitpunkt noch etwas unausgereift, tendiert aber in allen Gruppen zu einer Bevorzugung von Pirtobrutinib – in der Gesamtkohorte, in der R/R-Gruppe und, was wichtig ist, in der therapienaiven Kohorte. Das ist wirklich wichtig, denn angesichts der Sicherheit von Pirtobrutinib deutet es darauf hin, dass dies in Zukunft eine gute Option für einige Patienten mit CLL/SLL an vorderster Front sein könnte.“

Dr. Jennifer Woyach, Medizinische Fakultät der Ohio State University

Die Raten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (UEs) und Behandlungsabbrüche aufgrund von UEs waren zwischen den Armen insgesamt ähnlich. Allerdings kam es bei denjenigen, die Pirtobrutinib erhielten, seltener zu UE-bedingten Dosisreduktionen, Behandlungsabbrüchen aufgrund fortschreitender Erkrankung und bestimmten kardiovaskulären UEs, einschließlich Bluthochdruck und der Entwicklung von Vorhofflimmern oder -flattern.

Diese Ergebnisse könnten darauf hindeuten, dass Pirtobrutinib besonders für die Anwendung bei älteren oder gebrechlicheren Patienten geeignet ist. „Während die Wirksamkeit und Sicherheit von Pirtobrutinib bei Gabe nach einem kovalenten BTK-Inhibitor sehr eindeutig nachgewiesen wurde, wird es wahrscheinlich Untergruppen von Patienten geben, bei denen Pirtobrutinib anstelle der kovalenten BTK-Inhibitoren eine attraktivere Option darstellt“, sagte Dr. Woyach.

Zusätzlich zur weiteren Verfolgung der Ergebnisse dieser Studie sagte Dr. Woyach, dass zukünftige klinische Studien dazu beitragen könnten, den Einsatz von Pirtobrutinib allein oder in Kombination mit anderen Therapien als Erstbehandlung zu verfeinern. Sie fügte hinzu, dass Forscher auch weiterhin mögliche Mechanismen untersuchen, durch die Krebs gegen nichtkovalente BTK-Inhibitoren resistent werden könnte, um die Behandlungsstrategien weiter zu optimieren.

Diese Studie wurde von Eli Lilly and Company, Hersteller von Pirtobrutinib, finanziert. Die Ergebnisse wurden gleichzeitig im veröffentlicht Zeitschrift für klinische Onkologie.

Jennifer Woyach, MD, vom Ohio State University College of Medicine, wird diese Studie am Sonntag, 7. Dezember 2025, um 17:30 Uhr Eastern Time im W224ABEF des Orange County Convention Center vorstellen.

Quellen: