Experimentelles Medikament zeigt vielversprechend, um das Risiko einer Alzheimer-bedingten Demenz zu verringern

Ein experimentelles Arzneimittel scheint das Risiko einer Alzheimer-bezogenen Demenz bei Menschen zu verringern, die die Krankheit in den Dreißigern, 40ern oder 50er Jahren entwickeln müssen, so die Ergebnisse einer Studie, die von der Knight-Familie in der Deliant-Erbdingung der Alzheimer Network-Trials (Dian-Tu) in der Washington University School of Medicine in der St. Louis in St. Louis in der Washington University of Medicine geerbt wurde. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass – zum ersten Mal in einer klinischen Studie – eine frühzeitige Behandlung zur Entfernung von Amyloidplaques aus dem Gehirn viele Jahre bevor Symptome auftreten, den Beginn der Alzheimer -Demenz verzögern kann.

Die Studie wird am 19. März in veröffentlicht Die Lancet Neurology.

Die internationale Studie umfasste 73 Menschen mit seltenen, ererbten genetischen Mutationen, die die Überproduktion von Amyloid im Gehirn verursachen, und garantieren, dass sie im mittleren Alter die Alzheimer -Krankheit entwickeln werden. Für eine Untergruppe von 22 Teilnehmern, die zu Beginn der Studie keine kognitiven Probleme hatten und das Medikament am längsten erhielten – durchschnittlich acht Jahre -, senkte die Behandlung das Risiko, Symptome von im Wesentlichen 100% auf etwa 50% zu entwickeln. Dies geht aus einer primären Analyse der Daten hervor, die durch mehrere Sensitivitätsanalysen unterstützt wurden.

Jeder in dieser Studie war dazu bestimmt, Alzheimer -Krankheit zu entwickeln, und einige von ihnen haben es noch nicht getan. Wir wissen noch nicht, wie lange sie symptomfrei bleiben-vielleicht ein paar Jahre oder vielleicht Jahrzehnte. Um ihnen die beste Gelegenheit zu geben, kognitiv normal zu bleiben, haben wir die Behandlung mit einem weiteren Anti-Amyloid-Antikörper fortgesetzt, in der Hoffnung, dass sie niemals Symptome entwickeln werden. Was wir wissen, ist, dass es möglich ist, zumindest den Beginn der Symptome der Alzheimer -Krankheit zu verzögern und den Menschen mehr Jahre gesunde Leben zu verleihen. „

Randall J. Bateman, MD, Senior Autor, Charles F. und Joanne Knight Distinguished Professor für Neurologie an der Washu Medicine

Die Ergebnisse liefern neue Beweise, um die sogenannte Amyloidhypothese der Alzheimer-Krankheit zu stützen, die darauf hinweist, dass der erste Schritt auf dem Weg zu Demenz die Aufstellung von Amyloidplaques im Gehirn ist und dass die Entfernung solcher Plaques oder der Blockierung ihrer Bildung die Symptome auf Entstehung stoppen kann. Für diese Studie bewerteten Bateman und Kollegen die Auswirkungen eines experimentellen Anti-Amyloid-Arzneimittels, um festzustellen, ob das Medikament die Entwicklung von Demenz verhindern könnte.

Die Studienpopulation bestand aus Menschen, die sich ursprünglich in der Knight Family Dian-Tu-001, dem ersten Alzheimer-Präventionsverfahren der Welt, eingeschrieben hatten, und setzte sich dann in eine Erweiterung des Versuchs fort, in dem sie ein Anti-Amyloid-Medikament erhielten. Derzeit von Bateman geleitet und hauptsächlich von der Alzheimer-Vereinigung, der GHR Foundation und den National Institutes of Health (NIH) finanziert, wurde 2012 die Ritterfamilie Dian-TU-001 eingeführt, um Anti-Amyloid-Medikamente als Präventivtherapien für die Alzheimer-Krankheit zu bewerten. Alle Teilnehmer des Versuchs hatten keinen bis zu einem sehr milden kognitiven Rückgang und waren innerhalb von 15 Jahren vor 10 Jahren nach ihrem erwarteten Alter von Alzheimer, der auf der Familiengeschichte begann.

Als die Studie im Jahr 2020 abgeschlossen war, berichteten Bateman und Kollegen, dass eines der Medikamente – Gantenerumab, das von Roche und seiner US -amerikanischen Tochtergesellschaft Genentech hergestellt wurde, die Amyloidspiegel im Gehirn senkte und einige Maßnahmen der Alzheimer -Proteine ​​verbesserte. Die Forscher sahen jedoch noch keine Hinweise auf kognitiven Nutzen, da die Gruppe ohne Symptome – unabhängig davon, ob sie sich auf Drogen oder Placebo befanden – nicht zurückgegangen war. Diese gemischten Ergebnisse in der Gruppe ohne Symptome veranlassten die Versuchsleiter, eine Open-Label-Erweiterung zu starten, sodass die Forscher die Auswirkungen von Gantenerumab weiter untersuchen und feststellen konnten, ob eine höhere Dosen oder eine längere Behandlung den kognitiven Rückgang verhindern oder verzögern kann.

Alle Dian-TU-Teilnehmer, die eine genetische Mutation von Hochrisiken mit Alzheimer trugen, waren berechtigt, in die Verlängerungsstudie teilzunehmen, unabhängig davon, ob sie während des Versuchs Gantenerumab, ein anderes Medikament oder ein Placebo erhalten hatten. Da alle Teilnehmer an der Erweiterung das experimentelle Arzneimittel erhielten, gab es keine interne Kontrollgruppe. Stattdessen verglichen die Forscher die Erweiterungsteilnehmer mit Personen in einer verwandten Studie, die als Dian-Beobachtung bekannt war, die keine Drogenbehandlung erhalten hatten, und mit Placebo-behandelten Dian-TU-Teilnehmern, die nicht in die Erweiterung weitergingen.

Ursprünglich für drei Jahre geplant, wurde die Erweiterung Mitte 2023 nach der Entscheidung von Roche/Genentech, die Entwicklung von Gantenerumab im November 2022 abzubrechen, nachdem Daten aus ihren entscheidenden Phase 3-Absolventen I und II-Studien zur Bewertung von Ganzenerumab bei Menschen mit einem frühen symptomatischen Alzheimer nicht zu einer Verlangsamung des Klinikrückgangs eingestellt wurden. Der durchschnittliche Teilnehmer an der Verlängerungstudie wurde zum Zeitpunkt des Kündigung seit 2,6 Jahren behandelt.

Die Analyse dieses Datensatzes ergab, dass die Entfernung von Hirnamyloid -Plaques Jahren vor der Erwartung von Symptomen eine verzögerte Symptome und das Fortschreiten des Demenz auftreten wird, obwohl die Ergebnisse nur statistisch für die Untergruppe der Personen mit den Symptomen statistisch signifikant waren und am längsten behandelt wurden. Für die Gruppe der Teilnehmer, die nur während der Erweiterung für zwei bis drei Jahre Gantenerumab erhielten, weil sie während der ursprünglichen Studie ein weiteres Medikament oder ein anderes Placebo erhalten hatten, gab es noch keine beobachtbaren Auswirkungen auf die kognitive Funktion. Die am längsten behandelte Gruppe hatte durchschnittlich acht Jahre lang Gantenerumab erhalten, was darauf hindeutet, dass die Behandlungsjahre vor Beginn der Vorbeugung erforderlich sein könnten.

In der am längsten behandelten Gruppe war die Wirkung stark: Die Behandlung senkte das Risiko, Symptome in zwei Hälften zu entwickeln. Diese in der am längsten mit Gantenerumab behandelte Gruppe beobachtete 50% ige Effektgröße ist das Ergebnis einer Berechnung, die nicht nur berücksichtigt, wie viele Menschen Symptome entwickelt haben, sondern als Symptome für jeden Teilnehmer im Vergleich zu seinem erwarteten Zeitalter des Beginns auftraten. Das bedeutet, dass sich die Effektgröße im Laufe der Zeit ändern könnte. Einige der Teilnehmer sind in ihrem erwarteten Zeitalter des Beginns. Je länger sie ohne Symptome gehen, desto größer wird die Effektgröße. Umgekehrt können einige, die jetzt gesund sind, Symptome in der Straße entwickeln und die Effektgröße verringern.

Gantenerumab und andere Anti-Amyloid-Arzneimittel wurden mit einer Nebenwirkung in Verbindung gebracht, die als Amyloid-verwandte Bildgebungsanomalien oder Arie bekannt ist. Die Anomalien sind auf Gehirnscans nachweisbar und repräsentieren winzige Blutflecken im Gehirn oder eine lokalisierte Schwellung des Gehirns. In klinischen Studien werden die meisten Fälle von ARIA von den Teilnehmern nicht bemerkt (dh sie zeigen keine Symptome) und lösen sich selbst auf, aber eine Minderheit ist schwerwiegender und selten sind Todesfälle mit der Nebenwirkung verbunden. In dieser Studie waren die ARIA-Raten ein Drittel höher als in der ursprünglichen klinischen Studie (30% gegenüber 19%), was die Forscher auf die in der Erweiterung verwendeten höheren Dosen zuschreiben. Zwei Teilnehmer entwickelten eine so schwere Arie, dass sie aus dem Medikament genommen werden mussten, und zu diesem Zeitpunkt erholten sie sich. Es gab keine lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignisse und keine Todesfälle. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Gantenerumab in der Erweiterung dem in der ursprünglichen Studie und in anderen klinischen Studien von Gantenerumab ähnlich, so die Forscher.

Um die Frage zu beantworten, wie lange Demenz durch Entfernen von Amyloid verzögert werden kann, hat die Knight Family Dian-Tu mit Sitz in Washu Medicine die Ritterfamilie Dian-tu Amyloidentfernung mit anfänglicher Finanzierung der Alzheimer-Vereinigung auf den Markt gebracht. Da Gantenerumab eingestellt wurde, haben die meisten Teilnehmer an der internationalen Open-Label-Erweiterung Lecanemab, ein von der Food and Drug Administration zugelassenes Anti-Amyloid-Medikament, im Jahr 2023 zu erhalten, um den kognitiven Rückgang bei Menschen mit Symptomen einer Krankheit von Alzheimer zu langsamer. Daten aus dieser Phase des Verlängerungsversuchs wurden noch nicht analysiert. Die Forscher von Washu Medicine haben einen NIH -Zuschuss eingereicht, der, wenn er zugelassen würde, Finanzmittel für die Beendigung des Prozesses bereitstellen würde. Dieser Stipendium steht noch aus der NIH -Überprüfung.

Während die Studie auf Menschen mit genetischen Formen von Alzheimer beschränkt war, die zu einem frühen Beginn führen, erwarten Bateman und Kollegen, dass die Ergebnisse der Studie die Prävention und Behandlungsbemühungen für alle Formen der Alzheimer -Krankheit beeinflussen werden. Sowohl die frühen und späten Alzheimer-Krankheit beginnen, dass sich zwei Jahrzehnte vor Erinnerung und Denkproblemen langsam im Gehirn im Gehirn auftreten. Darüber hinaus wurden alle Studienergebnisse aus diesen frühen Alzheimer-Mutationsfamilien in späten Alzheimer-Krankheitsversuchen repliziert.

„Wenn die Präventionsversuche von spät einsetzenden Alzheimer ähnliche Ergebnisse wie die Dian-Tu-Versuche haben, könnte es bald Alzheimer-Vorsorge für die allgemeine Bevölkerung geben“, sagte Bateman. „Ich bin jetzt sehr optimistisch, da dies der erste klinische Beweis dafür sein könnte, was für Menschen, die für Alzheimer -Krankheit gefährdet sind, zu Verhinderungen werden könnte. Eines Tages verzögern wir den Beginn der Alzheimer -Krankheit für Millionen.“

Während Gantenerumab nicht mehr entwickelt wird, werden andere Anti-Amyloid-Medikamente als Präventivmedikamente gegen Alzheimer untersucht.

„Diese aufregenden vorläufigen Befunde deuten sehr deutlich auf die potenzielle Rolle der Senkung von Beta -Amyloid bei der Prävention der Alzheimer -Krankheit“, sagte Maria C. Carrillo, PhD, Chief Science Officer der Alzheimer -Vereinigung und medizinische Angelegenheiten. „Die Alzheimer -Vereinigung freut sich mit großer Vorfreude auf die Replikation, Erweiterung und Erweiterung dieser wirklich beispiellosen und bahnbrechenden Forschung, und wir haben eine bedeutende Investition in die Sicherstellung dieser wichtigen wissenschaftlichen Fragen getätigt, die untersucht werden können. Entdeckungen wie diese veranschaulichen, warum es so wichtig für die Forschung in Alzheimer und alle Krankheiten veranlasst, die sich dementieren, um sich zu vergrößern und zu expandieren und sich zu erweitern.“

Die Ritterfamilie Dian-Tu bewertet das von Eli Lilly und Co., das von Eli Lilly und Co., im Primärpräventionsstudie hergestellte untersuchende amyloid-renotische Medikamente bewertet. Wie bei den Dian-Tu Secondary Prevention Trials umfasst das primäre Präventionsversuch von Familienmitgliedern, die die Mutationen von Dominanter Alzheimer tragen, aber die Teilnehmer der Primärprävention sind viel jünger. Der Versuch umfasst Menschen im Alter von 18 Jahren, die nur wenige oder gar keine nachweisbaren Alzheimer-verwandten molekularen Veränderungen in ihrem Gehirn haben, bis zu 25 Jahre vor dem erwarteten Beginn der Demenzsymptome, um festzustellen, ob die Beendigung der frühen molekularen Veränderungen, die zu einer symptomatischen Alzheimer-Krankheit führen, verhindern kann, dass die Krankheit den Krankheiten daran hindert, sich immer zu überlegen.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em, et al. Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Gantenerumab-Behandlung bei der dominant ererbten Alzheimer-Krankheit: eine offene Label-Erweiterung der multizentrischen Phase 2/3, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Dian-TU-Studie. Die Lancet Neurology. 19. März 2025.

The DIAN-TU-001 portion of this study was funded by grants from the National Institutes of Health’s National Institute on Aging (grant numbers U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH and Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG053267, R01AG053267-S1 and R01AG053267-S2); die Alzheimer -Vereinigung; Eli Lilly und Gesellschaft; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Begeisterte Radiopharmazeutika (eine hundertprozentige Tochtergesellschaft von Eli Lilly and Company); GHR Foundation; eine anonyme Organisation; Cerveau Technologies; Cogstate und Signant. Der Dian-tu hat auch vom Dian-tu Pharma Consortium Finanzmittel erhalten. Die Open-Label-Erweiterung von Gantenerumab wurde von der Alzheimer Association und F. Hoffman-Laroche Ltd. unterstützt.

Der Inhalt dieses Artikels liegt ausschließlich in der Verantwortung der Autoren und repräsentiert nicht unbedingt die offiziellen Ansichten der National Institutes of Health (NIH).

Quellen: