عقار تجريبي يظهر نتائج واعدة للحد من خطر الإصابة بالخرف المرتبط بمرض الزهايمر

عقار تجريبي يظهر نتائج واعدة للحد من خطر الإصابة بالخرف المرتبط بمرض الزهايمر

يبدو أن عقارًا تجريبيًا يقلل من خطر الإصابة بالخرف المرتبط بمرض الزهايمر لدى الأشخاص الذين يجب أن يصابوا بالمرض في الثلاثينيات أو الأربعينيات أو الخمسينيات من العمر، وفقًا لنتائج دراسة أجرتها عائلة نايت في تجارب شبكة ديليانت ألزهايمر (Dian-Tu) في كلية الطب بجامعة واشنطن في سانت لويس بجامعة واشنطن للطب. وتشير النتائج - لأول مرة في تجربة سريرية - إلى أن العلاج المبكر لإزالة لويحات الأميلويد من الدماغ قبل سنوات عديدة من ظهور الأعراض يمكن أن يؤخر ظهور خرف الزهايمر.

سيتم نشر الدراسة في 19 مارسلانسيت علم الأعصاب.

وشملت الدراسة الدولية 73 شخصًا يعانون من طفرات جينية وراثية نادرة تسبب الإفراط في إنتاج الأميلويد في الدماغ وتضمن إصابتهم بمرض الزهايمر في منتصف العمر. بالنسبة لمجموعة فرعية مكونة من 22 مشاركًا لم تكن لديهم مشاكل إدراكية في بداية الدراسة وكانوا يتناولون الدواء لفترة أطول - بمتوسط ​​ثماني سنوات - أدى العلاج إلى تقليل خطر ظهور الأعراض من 100٪ بشكل أساسي إلى حوالي 50٪. وينشأ هذا من التحليل الأولي للبيانات، بدعم من العديد من تحليلات الحساسية.

كل شخص في هذه الدراسة كان مقدرًا له أن يصاب بمرض الزهايمر، وبعضهم لم يصاب به بعد. ولا نعرف حتى الآن إلى متى سيظلون خاليين من الأعراض، ربما بضع سنوات أو ربما عقود. ولمنحهم أفضل فرصة للبقاء طبيعيين معرفيًا، واصلنا العلاج بجسم مضاد آخر للأميلويد على أمل ألا تظهر عليهم الأعراض أبدًا. ما نعرفه هو أنه من الممكن على الأقل تأخير ظهور أعراض مرض الزهايمر ومنح الناس المزيد من سنوات الحياة الصحية. "

راندال جيه بيتمان، دكتوراه في الطب، مؤلف رئيسي، تشارلز إف وجوان نايت أستاذ متميز في علم الأعصاب في طب واشو

توفر النتائج أدلة جديدة تدعم ما يسمى بفرضية الأميلويد لمرض الزهايمر، والتي تشير إلى أن الخطوة الأولى على طريق الخرف هي تراكم لويحات الأميلويد في الدماغ، وأن إزالة هذه اللويحات أو منع تكوينها يمكن أن يوقف تطور الأعراض. في هذه الدراسة، قام بيتمان وزملاؤه بتقييم آثار عقار تجريبي مضاد للأميلويد لتحديد ما إذا كان الدواء يمكن أن يمنع تطور الخرف.

تألف مجتمع الدراسة من الأشخاص الذين سجلوا في الأصل في Knight Family Dian-Tu-001، وهي أول تجربة للوقاية من مرض الزهايمر في العالم، ثم استمروا في تمديد التجربة التي تلقوا فيها عقارًا مضادًا للأميلويد. تم إطلاق Knight Family Dian-TU-001 في عام 2012، بقيادة بيتمان وتمويله بشكل أساسي من قبل جمعية الزهايمر ومؤسسة GHR والمعاهد الوطنية للصحة، لتقييم الأدوية المضادة للأميلويد كعلاجات وقائية لمرض الزهايمر. لم يكن لدى جميع المشاركين في التجربة أي تدهور إدراكي معتدل للغاية وكانوا في حدود 15 عامًا من العمر المتوقع للإصابة بمرض الزهايمر بدءًا من تاريخ العائلة.

وعندما اكتملت الدراسة في عام 2020، أفاد بيتمان وزملاؤه أن أحد الأدوية - جانتينيروماب، الذي صنعته شركة روش وفرعها الأمريكي جينينتيك - قلل مستويات الأميلويد في الدماغ وحسّن بعض مقاييس بروتينات الزهايمر. ومع ذلك، لم يرَ الباحثون أي دليل على الفائدة المعرفية حتى الآن، حيث أن المجموعة التي لم تظهر عليها أعراض - بغض النظر عما إذا كانوا يتناولون أدوية أو علاجًا وهميًا - لم تتراجع. دفعت هذه النتائج المختلطة في المجموعة التي لا تظهر عليها أعراض الباحثين إلى إطلاق ملحق مفتوح حتى يتمكن الباحثون من دراسة تأثيرات gantenerumab بشكل أكبر وتحديد ما إذا كانت الجرعات الأعلى أو العلاج الأطول يمكن أن تمنع أو تؤخر التدهور المعرفي.

كان جميع المشاركين في Dian-TU الذين يحملون طفرة جينية شديدة الخطورة لمرض الزهايمر مؤهلين للدخول في الدراسة الإرشادية، بغض النظر عما إذا كانوا قد تلقوا gantenerumab أو دواء آخر أو دواء وهمي أثناء التجربة. ولأن جميع المشاركين في التوسعة تلقوا الدواء التجريبي، لم تكن هناك مجموعة مراقبة داخلية. بدلًا من ذلك، قارن الباحثون المشاركين في التوسعة مع أشخاص في دراسة ذات صلة تُعرف باسم ملاحظة ديان والذين لم يتلقوا علاجًا دوائيًا ومع المشاركين في Dian-TU الذين عولجوا بالعلاج الوهمي والذين لم يستمروا في التوسعة.

تم التخطيط في الأصل لمدة ثلاث سنوات، وتم الانتهاء من التوسعة في منتصف عام 2023 بعد قرار شركة Roche/Genentech بالتوقف عن تطوير gantenerumab في نوفمبر 2022 بعد أن فشلت البيانات المستقاة من تجارب الدراسات العليا الأولى والثانية المحورية في المرحلة الثالثة والتي تقيم ganzerumab في الأشخاص الذين يعانون من أعراض مبكرة لمرض الزهايمر في إبطاء التدهور السريري. تم علاج متوسط ​​المشاركين في الدراسة الممتدة لمدة 2.6 سنة في وقت الإنهاء.

وجد تحليل مجموعة البيانات هذه أن إزالة لويحات الأميلويد في الدماغ قبل سنوات من ظهور الأعراض المتوقعة ستؤدي إلى تأخير الأعراض وتطور الخرف، على الرغم من أن النتائج كانت ذات دلالة إحصائية فقط للمجموعة الفرعية من الأشخاص الذين يعانون من الأعراض وتم علاجهم لفترة أطول من الزمن. بالنسبة لمجموعة المشاركين الذين تلقوا gantenerumab فقط خلال فترة التوسع لمدة سنتين إلى ثلاث سنوات لأنهم تلقوا دواء آخر أو دواء وهمي مختلف خلال الدراسة الأصلية، لم تكن هناك حتى الآن أي آثار ملحوظة على الوظيفة الإدراكية. تلقت المجموعة الأطول علاجًا عقار جانتينيروماب لمدة ثماني سنوات في المتوسط، مما يشير إلى أن سنوات العلاج قد تكون ضرورية قبل البدء في الوقاية.

في المجموعة التي عولجت لأطول فترة، كان التأثير قويا: العلاج قلل من خطر ظهور الأعراض إلى النصف. إن حجم التأثير بنسبة 50% هذا الذي لوحظ في المجموعة التي عولجت باستخدام gantenerumab لأطول فترة هو نتيجة لحساب لا يأخذ في الاعتبار فقط عدد الأشخاص الذين ظهرت عليهم الأعراض، ولكن أيضًا متى ظهرت الأعراض لكل مشارك مقارنة بالعمر المتوقع لظهورها. وهذا يعني أن حجم التأثير يمكن أن يتغير بمرور الوقت. بعض المشاركين في سن البداية المتوقعة. وكلما طالت مدة بقائهم بدون أعراض، كلما أصبح حجم التأثير أكبر. وعلى العكس من ذلك، قد تظهر الأعراض على بعض الأشخاص الذين أصبحوا الآن بصحة جيدة، مما يقلل من حجم التأثير.

ارتبط جانتينيروماب وغيره من الأدوية المضادة للأميلويد بتأثير جانبي يعرف باسم تشوهات التصوير المرتبطة بالأميلويد، أو الأغنية. يمكن اكتشاف التشوهات من خلال فحوصات الدماغ وتمثل بقعًا صغيرة من الدم في الدماغ أو تورمًا موضعيًا في الدماغ. في التجارب السريرية، تمر معظم حالات ARIA دون أن يلاحظها المشاركون (أي أنها لا تظهر أي أعراض) وتختفي من تلقاء نفسها، ولكن أقلية منها تكون أكثر خطورة ونادرًا ما ترتبط الوفيات بالآثار الجانبية. في هذه الدراسة، كانت معدلات ARIA أعلى بمقدار الثلث مما كانت عليه في التجربة السريرية الأصلية (30% مقابل 19%)، وهو ما يعزوه الباحثون إلى الجرعات الأعلى المستخدمة في التوسع. أصيب اثنان من المشاركين بنوبة حادة للغاية لدرجة أنه كان لا بد من إيقاف الدواء، وعندها تعافوا. لم تكن هناك أحداث سلبية تهدد الحياة ولا وفيات. وقال الباحثون بشكل عام، إن ملف سلامة gantenerumab في التوسيع كان مشابهًا لذلك الموجود في الدراسة الأصلية وفي التجارب السريرية الأخرى لـ gantenerumab.

للإجابة على سؤال حول المدة التي يمكن أن يتأخر فيها الخرف عن طريق إزالة الأميلويد، أطلقت شركة Knight Family Dian-Tu، ومقرها واشو للطب، شركة Knight Family Dian-tu Amyloid Removal بتمويل أولي من جمعية الزهايمر. منذ إيقاف عقار جانتينيروماب، سيحصل معظم المشاركين في التوسع الدولي المفتوح على عقار ليكانيماب، وهو دواء مضاد للأميلويد معتمد من إدارة الغذاء والدواء، في عام 2023 لإبطاء التدهور المعرفي لدى الأشخاص الذين يعانون من أعراض مرض الزهايمر. لم يتم بعد تحليل البيانات من هذه المرحلة من تجربة التمديد. وقد قدم باحثو واشو ميديسين منحة من المعاهد الوطنية للصحة، والتي، في حالة الموافقة عليها، ستوفر التمويل لاستكمال التجربة. هذه المنحة في انتظار مراجعة المعاهد الوطنية للصحة.

وبينما اقتصرت الدراسة على الأشخاص الذين لديهم أشكال وراثية من مرض الزهايمر تسبب ظهورًا مبكرًا، يتوقع بيتمان وزملاؤه أن تؤثر نتائج الدراسة على جهود الوقاية والعلاج لجميع أشكال مرض الزهايمر. يبدأ مرض الزهايمر المبكر والمتأخر في الظهور ببطء في الدماغ قبل عقدين من مشاكل الذاكرة والتفكير. بالإضافة إلى ذلك، تم تكرار جميع نتائج الدراسات من عائلات طفرة مرض الزهايمر المبكرة في تجارب مرض الزهايمر المتأخرة.

وقال بيتمان: "إذا كانت تجارب الوقاية من مرض الزهايمر المتأخر لها نتائج مماثلة لتجارب ديان تو، فمن الممكن أن يكون هناك وقاية من مرض الزهايمر لعامة السكان قريبًا". "أنا متفائل جدًا الآن بأن هذا قد يكون أول دليل سريري لما يمكن أن يصبح إجراءات وقائية للأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بمرض الزهايمر. يومًا ما سنؤخر ظهور مرض الزهايمر للملايين."

في حين أن جانتينيروماب لم يعد قيد التطوير، تتم دراسة أدوية أخرى مضادة للأميلويد كأدوية وقائية لمرض الزهايمر.

"هذه النتائج الأولية المثيرة تشير بقوة إلى الدور المحتمل لخفض أميلويد بيتا في الوقاية من مرض الزهايمر،" قالت ماريا سي. كاريو، دكتوراه، كبيرة مسؤولي العلوم والشؤون الطبية في جمعية الزهايمر. "تتطلع جمعية الزهايمر بترقب كبير إلى تكرار وتوسيع وتوسيع هذا البحث غير المسبوق والرائد حقًا، وقد قمنا باستثمار كبير في ضمان إمكانية التحقيق في هذه الأسئلة العلمية المهمة. توضح مثل هذه الاكتشافات سبب أهمية البحث في مرض الزهايمر وجميع الأمراض التي تحرم نفسها من النمو والتوسع والتوسع. "

تقوم عائلة Knight Family Dian-Tu بتقييم أدوية الأميلويد الكلوية الاستقصائية التي تصنعها شركة Eli Lilly and Co. في دراسة الوقاية الأولية. وكما هو الحال مع تجارب الوقاية الثانوية في ديان تو، فإن تجربة الوقاية الأولية تشمل أفراد الأسرة الذين يحملون طفرات الزهايمر السائدة، ولكن المشاركين في الوقاية الأولية هم أصغر سنا بكثير. تشمل التجربة أشخاصًا تبلغ أعمارهم 18 عامًا والذين لديهم تغيرات جزيئية قليلة أو معدومة في أدمغتهم مرتبطة بمرض الزهايمر، وذلك قبل 25 عامًا من الظهور المتوقع لأعراض الخرف، لتحديد ما إذا كان إيقاف التغيرات الجزيئية المبكرة التي تؤدي إلى ظهور أعراض مرض الزهايمر يمكن أن يمنع المرض من أن يصبح أكثر انتشارًا.

باتمان آر جيه، لي واي، ماكداد إم،وآخرون. سلامة وفعالية علاج gantenerumab على المدى الطويل في مرض الزهايمر الوراثي السائد: امتداد مفتوح للمرحلة متعددة المراكز 2/3، تجربة Dian-TU العشوائية، مزدوجة التعمية، التي تسيطر عليها وهمي. لانسيت علم الأعصاب. 19 مارس 2025.

تم تمويل الجزء DIAN-TU-001 من هذه الدراسة من المنح المقدمة من المعهد الوطني للشيخوخة التابع للمعاهد الوطنية للصحة (أرقام المنح U01AG042791، U01AG042791-S1 (FNIH وتسريع شراكة الأدوية)، R01AG046179، R01AG053267، R01AG053267-S1 و R01AG053267-S2); جمعية الزهايمر. إيلي ليلي وشركاه؛ واو هوفمان-لاروش المحدودة؛ المستحضرات الصيدلانية الإشعاعية المتحمسة (شركة فرعية مملوكة بالكامل لشركة Eli Lilly and Company)؛ مؤسسة GHR؛ منظمة مجهولة؛ تقنيات سيرفو؛ Cogstate وSignant. كما تلقت شركة Dian-tu تمويلًا من اتحاد Dian-tu Pharma Consortium. تمت الموافقة على التوسعة المفتوحة لعقار gantenerumab من قبل جمعية الزهايمر ودعم شركة F. Hoffman-Laroche Ltd.

محتويات هذه المقالة هي مسؤولية المؤلفين فقط ولا تمثل بالضرورة وجهات النظر الرسمية للمعاهد الوطنية للصحة (NIH).

مصادر: