Експериментално лекарство показва обещание за намаляване на риска от деменция, свързана с Алцхаймер

Експериментално лекарство показва обещание за намаляване на риска от деменция, свързана с Алцхаймер

Изглежда, че експериментално лекарство намалява риска от свързана с Алцхаймер деменция при хора, които трябва да развият болестта на 30-те, 40-те или 50-те години, според резултатите от проучване, проведено от семейство Найт в Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) във Вашингтонския университет по медицина в Сейнт Луис във Вашингтонския университет по медицина. Резултатите показват, че - за първи път в клинично изпитване - ранното лечение за отстраняване на амилоидните плаки от мозъка много години преди появата на симптомите може да забави появата на деменция на Алцхаймер.

Проучването ще бъде публикувано на 19 мартЛанцетната неврология.

Международното проучване включва 73 души с редки, наследствени генетични мутации, които причиняват свръхпроизводство на амилоид в мозъка и гарантират, че ще развият болестта на Алцхаймер на средна възраст. За подгрупа от 22 участници, които не са имали когнитивни проблеми в началото на проучването и са били на лекарството най-дълго време - средно осем години - лечението намалява риска от развитие на симптоми от по същество 100% до около 50%. Това излиза от първичен анализ на данните, подкрепен от няколко анализа на чувствителността.

Всички в това проучване са били предопределени да развият болестта на Алцхаймер, а някои от тях все още не са. Все още не знаем колко дълго ще останат без симптоми - може би няколко години или може би десетилетия. За да им дадем най-добрата възможност да останат когнитивно нормални, ние продължихме лечението с друго анти-амилоидно антитяло с надеждата, че никога няма да развият симптоми. Това, което знаем е, че е възможно поне да забавим появата на симптомите на болестта на Алцхаймер и да дадем на хората повече години здравословен живот. “

Рандал Дж. Бейтман, доктор по медицина, старши автор, Чарлз Ф. и Джоан Найт, изтъкнат професор по неврология в Washu Medicine

Констатациите предоставят нови доказателства в подкрепа на така наречената амилоидна хипотеза за болестта на Алцхаймер, която предполага, че първата стъпка по пътя към деменцията е натрупването на амилоидни плаки в мозъка и че премахването на такива плаки или блокирането на образуването им може да спре развитието на симптомите. За това проучване Бейтман и колеги оцениха ефектите на експериментално антиамилоидно лекарство, за да определят дали лекарството може да предотврати развитието на деменция.

Проучваната популация се състои от хора, които първоначално са се включили в Knight Family Dian-Tu-001, първото в света проучване за превенция на Алцхаймер, и след това са продължили в продължение на изпитването, в което са получили антиамилоидно лекарство. Понастоящем ръководен от Бейтман и финансиран основно от Асоциацията на Алцхаймер, GHR Foundation и Националните институти по здравеопазване (NIH), Knight Family Dian-TU-001 стартира през 2012 г., за да оцени антиамилоидните лекарства като превантивни терапии за болестта на Алцхаймер. Всички участници в проучването не са имали до много лек когнитивен спад и са били в рамките на 15 години от очакваната възраст на болестта на Алцхаймер, като се започне от фамилна анамнеза.

Когато проучването приключи през 2020 г., Бейтман и колеги съобщиха, че едно от лекарствата - gantenerumab, произведено от Roche и неговия американски филиал Genentech - намалява нивата на амилоид в мозъка и подобрява някои показатели на протеините на Алцхаймер. Изследователите обаче все още не са открили никакви доказателства за когнитивна полза, тъй като групата без симптоми - независимо дали са били на лекарства или плацебо - не е намаляла. Тези смесени резултати в асимптомната група подтикнаха изследователите да стартират отворено разширение, така че изследователите да могат допълнително да проучат ефектите на gantenerumab и да определят дали по-високите дози или по-продължителното лечение могат да предотвратят или забавят когнитивния спад.

Всички участници в Dian-TU, които са носили високорискова генетична мутация на Алцхаймер, са имали право да влязат в разширеното проучване, независимо дали са получавали гантенерумаб, друго лекарство или плацебо по време на изпитването. Тъй като всички участници в разширяването получиха експерименталното лекарство, нямаше вътрешна контролна група. Вместо това, изследователите сравняват участниците в експанзията с хора в свързано проучване, известно като наблюдението на Dian, които не са били лекувани с лекарства, и с лекувани с плацебо участници Dian-TU, които не са продължили в експанзията.

Първоначално планирано за три години, разширяването беше завършено в средата на 2023 г. след решението на Roche/Genentech да преустанови разработването на gantenerumab през ноември 2022 г., след като данните от техните основни проучвания във фаза 3 на випуск I и II, оценяващи ganzerumab при хора с ранна симптоматична болест на Алцхаймер, не успяха да забавят клиничния спад. Средният участник в разширеното проучване е бил лекуван в продължение на 2,6 години към момента на прекратяване.

Анализът на този набор от данни установи, че премахването на мозъчни амилоидни плаки години преди очакваните симптоми ще забави симптомите и прогресията на деменцията, въпреки че резултатите са статистически значими само за подгрупата от хора със симптомите и лекувани за най-дълъг период от време. За групата от участници, които са получавали gantenerumab само по време на разширяването в продължение на две до три години, тъй като са получавали друго лекарство или различно плацебо по време на първоначалното проучване, все още няма забележими ефекти върху когнитивната функция. Най-дълго лекуваната група е получавала гантенерумаб средно осем години, което предполага, че може да са необходими години лечение преди започване на профилактика.

В групата, лекувана най-дълго време, ефектът е силен: лечението намалява наполовина риска от развитие на симптоми. Този размер на ефекта от 50%, наблюдаван в групата, лекувана с гантенерумаб за най-дълго време, е резултат от изчисление, което взема предвид не само колко хора са развили симптоми, но и кога са се появили симптомите за всеки участник в сравнение с очакваната възраст на появата им. Това означава, че размерът на ефекта може да се промени с времето. Някои от участниците са в очакваната им начална възраст. Колкото по-дълго преминават без симптоми, толкова по-голям става ефектът. Обратно, някои, които вече са здрави, могат да развият симптоми по пътя, намалявайки размера на ефекта.

Gantenerumab и други антиамилоидни лекарства се свързват със страничен ефект, известен като аномалии в изобразяването, свързани с амилоид, или ария. Аномалиите се откриват при сканиране на мозъка и представляват малки петна кръв в мозъка или локализиран оток на мозъка. В клиничните изпитвания повечето случаи на ARIA остават незабелязани от участниците (т.е. не показват симптоми) и преминават от само себе си, но малцинство са по-сериозни и рядко смъртните случаи са свързани със страничния ефект. В това проучване нивата на ARIA са с една трета по-високи, отколкото в първоначалното клинично изпитване (30% срещу 19%), което изследователите приписват на по-високите дози, използвани в разширяването. Двама участници развиха толкова тежка ария, че трябваше да бъдат спряни от лекарството, след което се възстановиха. Няма животозастрашаващи нежелани събития и смъртни случаи. Като цяло, профилът на безопасност на gantenerumab в експанзията е подобен на този в първоначалното проучване и в други клинични изпитвания на gantenerumab, казаха изследователите.

За да отговори на въпроса колко дълго може да се забави деменцията чрез премахване на амилоида, базираната в Washu Medicine Knight Family Dian-Tu стартира Knight Family Dian-tu Amyloid Removal с първоначално финансиране от Асоциацията на Алцхаймер. Тъй като gantenerumab е спрян, повечето участници в международното отворено разширяване ще получат леканемаб, одобрено от Администрацията по храните и лекарствата антиамилоидно лекарство, през 2023 г. за забавяне на когнитивния спад при хора със симптоми на болестта на Алцхаймер. Данните от тази фаза на разширеното изпитване все още не са анализирани. Изследователите на Washu Medicine са предоставили грант от NIH, който, ако бъде одобрен, ще осигури финансиране за завършване на изпитването. Тази субсидия чака преглед от NIH.

Въпреки че проучването е ограничено до хора с генетични форми на болестта на Алцхаймер, които причиняват ранно начало, Бейтман и колегите очакват резултатите от проучването да повлияят на усилията за превенция и лечение на всички форми на болестта на Алцхаймер. Ранната и късната болест на Алцхаймер започват да се появяват бавно в мозъка две десетилетия преди проблемите с паметта и мисленето. Освен това, всички резултати от проучванията от тези ранни фамилии на мутация на болестта на Алцхаймер са възпроизведени в късни изпитвания на болестта на Алцхаймер.

„Ако проучванията за превенция на Алцхаймер с късно начало имат сходни резултати с проучванията на Dian Tu, скоро може да има превенция на Алцхаймер за общото население“, каза Бейтман. „Сега съм много оптимист, че това може да е първото клинично доказателство за това, което може да се превърне в превантивни мерки за хора, изложени на риск от болестта на Алцхаймер. Един ден ще забавим появата на болестта на Алцхаймер за милиони.“

Докато gantenerumab вече не се разработва, други антиамилоидни лекарства се изследват като превантивни лекарства за Алцхаймер.

„Тези вълнуващи предварителни констатации силно подсказват потенциалната роля на понижаването на амилоид бета в превенцията на болестта на Алцхаймер“, каза Мария С. Карило, д-р, главен научен директор и медицински въпроси на Асоциацията на Алцхаймер. „Асоциацията на Алцхаймер очаква с голямо нетърпение възпроизвеждането, разширяването и разширяването на това наистина безпрецедентно и новаторско изследване и ние направихме значителна инвестиция, за да гарантираме, че тези важни научни въпроси могат да бъдат изследвани. Открития като тези илюстрират защо е толкова важно изследванията на Алцхаймер и всички болести, които се отказват да растат и разширяват и разширяват.“

Knight Family Dian-Tu оценява изследваните амилоидно-ренозни лекарства, произведени от Eli Lilly and Co. в проучването за първична превенция. Както при изпитванията за вторична превенция Dian-Tu, изпитването за първична превенция включва членове на семейството, които носят доминиращите мутации на Алцхаймер, но участниците в първичната превенция са много по-млади. Проучването включва хора на възраст 18 години, които имат малко или никакви откриваеми свързани с Алцхаймер молекулярни промени в мозъците си, до 25 години преди очакваната поява на симптомите на деменция, за да се определи дали спирането на ранните молекулярни промени, които водят до симптоматична болест на Алцхаймер, може да попречи на заболяването да стане по-разпространено.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,et al. Безопасност и ефикасност на дългосрочното лечение с гантенерумаб при доминантно наследена болест на Алцхаймер: отворено разширение на многоцентровата фаза 2/3, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване Dian-TU. Ланцетната неврология. 19 март 2025 г.

Частта DIAN-TU-001 от това проучване е финансирана от безвъзмездни средства от Националния институт по стареене на Националния институт по здравеопазване (номера на безвъзмездни средства U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH и партньорство за ускоряване на лекарствата), R01AG046179, R01AG053267, R01AG053267-S1 и R01AG053267-S2); Асоциацията на Алцхаймер; Ели Лили и компания; Ф. Хофман-Ларош ООД; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (изцяло притежавано дъщерно дружество на Eli Lilly and Company); Фондация GHR; анонимна организация; Cerveau Technologies; Cogstate и Signant. Dian-tu също получи финансиране от консорциума Dian-tu Pharma. Отвореното разширяване на gantenerumab беше одобрено от Асоциацията на Алцхаймер и подкрепата на F. Hoffman-Laroche Ltd.

Съдържанието на тази статия е отговорност единствено на авторите и не представлява непременно официалните възгледи на Националните здравни институти (NIH).

източници: