Experimentální lék je slibný pro snížení rizika demence související s Alzheimerovou chorobou

Experimentální lék je slibný pro snížení rizika demence související s Alzheimerovou chorobou

Zdá se, že experimentální lék snižuje riziko demence související s Alzheimerovou chorobou u lidí, u kterých se onemocnění musí rozvinout ve věku 30, 40 nebo 50 let, podle výsledků studie provedené rodinou Knightů v Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) na Washington University School of Medicine v St. Louis na Washington University of Medicine. Výsledky naznačují, že – poprvé v klinické studii – včasná léčba k odstranění amyloidních plaků z mozku mnoho let předtím, než se objeví příznaky, může oddálit nástup Alzheimerovy demence.

Studie bude zveřejněna 19. březnaNeurologie Lancet.

Mezinárodní studie zahrnovala 73 lidí se vzácnými, zděděnými genetickými mutacemi, které způsobují nadprodukci amyloidu v mozku a zaručují, že se u nich ve středním věku rozvine Alzheimerova choroba. U podskupiny 22 účastníků, kteří na začátku studie neměli žádné kognitivní problémy a užívali lék nejdéle – v průměru osm let – léčba snížila riziko rozvoje příznaků v podstatě ze 100 % na přibližně 50 %. Vyplývá to z primární analýzy dat podpořené několika analýzami citlivosti.

Všichni v této studii byli předurčeni k tomu, aby se u nich rozvinula Alzheimerova choroba, a u některých z nich se to ještě nestalo. Zatím nevíme, jak dlouho zůstanou bez příznaků - možná několik let nebo možná desetiletí. Abychom jim dali tu nejlepší příležitost zůstat kognitivně normální, pokračovali jsme v léčbě další anti-amyloidní protilátkou v naději, že se u nich nikdy nevyvinou příznaky. Co víme, je, že je možné alespoň oddálit nástup příznaků Alzheimerovy choroby a poskytnout lidem další roky zdravého života. “

Randall J. Bateman, MD, hlavní autor, Charles F. a Joanne Knight významný profesor neurologie na Washu Medicine

Zjištění poskytují nové důkazy na podporu takzvané amyloidní hypotézy Alzheimerovy choroby, která naznačuje, že prvním krokem na cestě k demenci je nahromadění amyloidních plaků v mozku a že odstranění takových plaků nebo zablokování jejich tvorby může zastavit rozvoj příznaků. Pro tuto studii Bateman a kolegové hodnotili účinky experimentálního antiamyloidního léku, aby zjistili, zda lék může zabránit rozvoji demence.

Studovaná populace se skládala z lidí, kteří se původně zapsali do Knight Family Dian-Tu-001, první studie prevence Alzheimerovy choroby na světě, a poté pokračovali v prodloužení studie, ve které dostávali antiamyloidní lék. V současnosti vedená Batemanem a financovaná především Alzheimerovou asociací, GHR Foundation a National Institutes of Health (NIH), Knight Family Dian-TU-001 byla spuštěna v roce 2012 za účelem hodnocení antiamyloidních léků jako preventivních terapií Alzheimerovy choroby. Všichni účastníci studie neměli žádný až velmi mírný kognitivní pokles a byli do 15 let od očekávaného věku Alzheimerovy choroby počínaje rodinnou anamnézou.

Když byla studie v roce 2020 dokončena, Bateman a kolegové uvedli, že jeden z léků - gantenerumab, vyrobený společností Roche a její americkou dceřinou společností Genentech - snížil hladiny amyloidu v mozku a zlepšil některá měření proteinů Alzheimerovy choroby. Vědci však zatím neviděli žádné důkazy o kognitivním přínosu, protože skupina bez příznaků – bez ohledu na to, zda užívali drogy nebo placebo – neklesala. Tyto smíšené výsledky v asymptomatické skupině přiměly výzkumníky k zahájení otevřeného rozšíření, aby vědci mohli dále studovat účinky gantenerumabu a určit, zda vyšší dávky nebo delší léčba mohou zabránit nebo oddálit kognitivní pokles.

Všichni účastníci Dian-TU, kteří byli nositeli vysoce rizikové genetické mutace Alzheimerovy choroby, byli způsobilí vstoupit do prodloužené studie, bez ohledu na to, zda během studie dostali gantenerumab, jiný lék nebo placebo. Protože všichni účastníci expanze dostali experimentální lék, neexistovala žádná interní kontrolní skupina. Místo toho výzkumníci porovnávali účastníky expanze s lidmi v související studii známé jako pozorování Dian, kteří nebyli léčeni drogami, as účastníky Dian-TU léčenými placebem, kteří v expanzi nepokračovali.

Původně se plánovalo na tři roky, rozšíření bylo dokončeno v polovině roku 2023 po rozhodnutí společnosti Roche/Genentech ukončit vývoj gantenerumabu v listopadu 2022 poté, co data z jejich klíčových studií fáze 3 absolventa I a II hodnotící ganzerumab u lidí s časnou symptomatickou Alzheimerovou chorobou nedokázala zpomalit klinický pokles. Průměrný účastník prodloužené studie byl v době ukončení léčen po dobu 2,6 roku.

Analýza tohoto souboru dat zjistila, že odstranění mozkových amyloidních plaků roky před očekávanými příznaky zpomalí příznaky a progresi demence, ačkoli výsledky byly statisticky významné pouze pro podskupinu lidí s příznaky a léčených po nejdelší dobu. U skupiny účastníků, kteří dostávali gantenerumab pouze během expanze po dobu dvou až tří let, protože během původní studie dostávali jiný lék nebo jiné placebo, nebyly stále žádné pozorovatelné účinky na kognitivní funkce. Nejdéle léčená skupina dostávala gantenerumab v průměru osm let, což naznačuje, že před zahájením prevence mohou být nutné roky léčby.

Ve skupině léčené nejdéle byl účinek silný: léčba snížila riziko rozvoje symptomů na polovinu. Tato 50% velikost účinku pozorovaná ve skupině léčené gantenerumabem po nejdelší dobu je výsledkem výpočtu, který bere v úvahu nejen to, u kolika lidí se rozvinuly příznaky, ale i to, kdy se příznaky objevily u každého účastníka ve srovnání s jejich očekávaným věkem nástupu. To znamená, že velikost efektu se může v průběhu času měnit. Někteří z účastníků jsou v očekávaném věku začátku. Čím déle budou bez příznaků, tím větší bude velikost účinku. Naopak u některých, kteří jsou nyní zdraví, se mohou postupně rozvinout příznaky, což snižuje velikost účinku.

Gantenerumab a další antiamyloidní léky byly spojovány s vedlejším účinkem známým jako abnormality zobrazování související s amyloidem nebo árie. Abnormality jsou zjistitelné na skenování mozku a představují drobné skvrny krve v mozku nebo lokalizovaný otok mozku. V klinických studiích si většina případů ARIA účastníci nevšimnou (to znamená, že nevykazují žádné příznaky) a vymizí samy, ale menšina je závažnějších a zřídka jsou s vedlejším účinkem spojeny úmrtí. V této studii byly míry ARIA o třetinu vyšší než v původní klinické studii (30 % oproti 19 %), což vědci připisují vyšším dávkám použitým při expanzi. U dvou účastníků se rozvinula tak silná árie, že jim musela být vysazena medikace a v tu chvíli se zotavili. Nevyskytly se žádné život ohrožující nežádoucí příhody a žádná úmrtí. Celkově byl bezpečnostní profil gantenerumabu při expanzi podobný jako v původní studii a v dalších klinických studiích gantenerumabu, uvedli vědci.

Aby odpověděla na otázku, jak dlouho lze demenci oddálit odstraněním amyloidu, společnost Knight Family Dian-Tu založená ve Washu Medicine spustila odstranění amyloidu Knight Family Dian-tu s počátečním financováním od Alzheimerovy asociace. Vzhledem k tomu, že gantenerumab byl ukončen, většina účastníků mezinárodního otevřeného rozšíření dostane v roce 2023 lecanemab, antiamyloidní lék schválený Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv, aby zpomalil kognitivní pokles u lidí s příznaky Alzheimerovy choroby. Údaje z této fáze rozšířeného pokusu ještě nebyly analyzovány. Výzkumníci Washu Medicine předložili grant NIH, který by v případě schválení poskytl finanční prostředky na dokončení studie. Tento grant čeká na kontrolu NIH.

Zatímco studie byla omezena na lidi s genetickými formami Alzheimerovy choroby, které způsobují časný nástup, Bateman a kolegové očekávají, že výsledky studie ovlivní úsilí o prevenci a léčbu všech forem Alzheimerovy choroby. Časná i pozdní Alzheimerova choroba se začíná pomalu objevovat v mozku dvě desetiletí před problémy s pamětí a myšlením. Kromě toho byly všechny výsledky studií z těchto časných rodin mutací Alzheimerovy choroby replikovány v pozdních studiích Alzheimerovy choroby.

"Pokud studie prevence Alzheimerovy choroby s pozdním nástupem budou mít podobné výsledky jako studie Dian Tu, mohla by brzy existovat prevence Alzheimerovy choroby pro běžnou populaci," řekl Bateman. "Jsem nyní velmi optimistický, že by to mohl být první klinický důkaz toho, co by se mohlo stát preventivními opatřeními pro lidi ohrožené Alzheimerovou chorobou. Jednoho dne oddálíme nástup Alzheimerovy choroby pro miliony."

Zatímco gantenerumab již není ve vývoji, další antiamyloidní léky jsou studovány jako preventivní léky na Alzheimerovu chorobu.

"Tato vzrušující předběžná zjištění silně naznačují potenciální roli snižování amyloidu beta v prevenci Alzheimerovy choroby," řekla Maria C. Carrillo, PhD, vedoucí vědeckých pracovníků Alzheimerovy asociace a lékařských záležitostí. "Alzheimerova asociace s velkým očekáváním očekává replikaci, rozšiřování a rozšiřování tohoto skutečně bezprecedentního a přelomového výzkumu a vynaložili jsme značné investice na zajištění toho, aby tyto důležité vědecké otázky mohly být prozkoumány. Objevy, jako jsou tyto, ilustrují, proč je tak důležité pro výzkum Alzheimerovy choroby a všech nemocí, které si samy odmítají růst, expandovat a expandovat."

The Knight Family Dian-Tu hodnotí zkoumaná amyloid-renotická léčiva vyráběná společností Eli Lilly and Co. ve studii primární prevence. Stejně jako u studií sekundární prevence Dian-Tu zahrnuje studie primární prevence členy rodiny, kteří jsou nositeli dominantní Alzheimerovy mutace, ale účastníci primární prevence jsou mnohem mladší. Studie zahrnuje lidi ve věku 18 let, kteří mají jen málo nebo žádné detekovatelné molekulární změny související s Alzheimerovou chorobou v jejich mozku, až 25 let před očekávaným nástupem příznaků demence, aby se zjistilo, zda zastavení časných molekulárních změn, které vedou k symptomatické Alzheimerově chorobě, může zabránit tomu, aby se choroba stala rozšířenější.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,a kol. Bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby gantenerumabem u dominantně dědičné Alzheimerovy choroby: otevřené rozšíření multicentrické fáze 2/3, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie Dian-TU. Neurologie Lancet. 19. března 2025.

Část DIAN-TU-001 této studie byla financována z grantů Národního institutu pro stárnutí při Národním institutu zdraví (čísla grantů U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH a Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG-1053267S, R303267 R01AG053267-S2); Alzheimerova asociace; Eli Lilly a společnost; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (zcela vlastněná dceřiná společnost Eli Lilly and Company); nadace GHR; anonymní organizace; Cerveau Technologies; Cogstate a Signant. Dian-tu také obdržel finanční prostředky od Dian-tu Pharma Consortium. Otevřená expanze gantenerumabu byla schválena Alzheimer Association a F. Hoffman-Laroche Ltd.

Za obsah tohoto článku zodpovídají výhradně autoři a nemusí nutně představovat oficiální názory National Institutes of Health (NIH).

Zdroje: