Eksperimentelt lægemiddel viser løfte om at reducere risikoen for Alzheimers-relateret demens

Eksperimentelt lægemiddel viser løfte om at reducere risikoen for Alzheimers-relateret demens

Et eksperimentelt lægemiddel ser ud til at reducere risikoen for Alzheimers-relateret demens hos mennesker, der skal udvikle sygdommen i 30'erne, 40'erne eller 50'erne, viser resultaterne af en undersøgelse udført af familien Knight i Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) ved Washington University School of Medicine i St. Louis ved Washington University of Medicine. Resultaterne tyder på, at - for første gang i et klinisk forsøg - tidlig behandling for at fjerne amyloide plaques fra hjernen mange år før symptomer opstår kan forsinke starten på Alzheimers demens.

Undersøgelsen bliver offentliggjort den 19. martsLancet-neurologien.

Den internationale undersøgelse omfattede 73 personer med sjældne, arvelige genetiske mutationer, der forårsager overproduktion af amyloid i hjernen og garanterer, at de vil udvikle Alzheimers sygdom i middelalderen. For en undergruppe på 22 deltagere, som ikke havde kognitive problemer i starten af ​​undersøgelsen og var på lægemidlet i længst tid - i gennemsnit otte år - reducerede behandlingen risikoen for at udvikle symptomer fra i det væsentlige 100 % til omkring 50 %. Dette fremgår af en primær analyse af dataene, understøttet af flere følsomhedsanalyser.

Alle i denne undersøgelse var bestemt til at udvikle Alzheimers sygdom, og nogle af dem har endnu ikke. Vi ved endnu ikke, hvor længe de vil forblive symptomfrie – måske et par år eller måske årtier. For at give dem den bedste mulighed for at forblive kognitivt normale fortsatte vi behandlingen med et andet anti-amyloid antistof i håb om, at de aldrig ville udvikle symptomer. Det, vi ved, er, at det er muligt i det mindste at forsinke debuten af ​​Alzheimers sygdomssymptomer og give folk flere år med sunde liv. “

Randall J. Bateman, MD, seniorforfatter, Charles F. og Joanne Knight Distinguished Professor of Neurology ved Washu Medicine

Resultaterne giver ny evidens, der understøtter den såkaldte amyloid-hypotese om Alzheimers sygdom, hvilket tyder på, at det første skridt på vejen mod demens er opbygningen af ​​amyloide plaques i hjernen, og at fjernelse af sådanne plaques eller blokering af deres dannelse kan stoppe symptomerne i at udvikle sig. Til denne undersøgelse evaluerede Bateman og kolleger virkningerne af et eksperimentelt anti-amyloid lægemiddel for at afgøre, om stoffet kunne forhindre udviklingen af ​​demens.

Undersøgelsespopulationen bestod af personer, der oprindeligt tilmeldte sig Knight Family Dian-Tu-001, verdens første Alzheimers forebyggelsesundersøgelse, og derefter fortsatte i en forlængelse af forsøget, hvor de modtog et anti-amyloid lægemiddel. I øjeblikket ledet af Bateman og primært finansieret af Alzheimers Association, GHR Foundation og National Institutes of Health (NIH), blev Knight Family Dian-TU-001 lanceret i 2012 for at evaluere anti-amyloid-lægemidler som forebyggende behandlinger mod Alzheimers sygdom. Alle deltagere i forsøget havde ingen til meget mild kognitiv tilbagegang og var inden for 15 år efter deres forventede alder af Alzheimers sygdom ud fra en familiehistorie.

Da undersøgelsen blev afsluttet i 2020, rapporterede Bateman og kolleger, at et af lægemidlerne - gantenerumab, fremstillet af Roche og dets amerikanske datterselskab Genentech - reducerede amyloidniveauer i hjernen og forbedrede nogle mål for Alzheimers proteiner. Forskerne så dog ikke beviser for kognitiv fordel endnu, da gruppen uden symptomer – uanset om de var på medicin eller placebo – ikke faldt. Disse blandede resultater i den asymptomatiske gruppe fik efterforskerne til at lancere en åben udvidelse, så forskerne yderligere kunne studere virkningerne af gantenerumab og afgøre, om højere doser eller længere behandling kan forhindre eller forsinke kognitiv tilbagegang.

Alle Dian-TU-deltagere, som bar en højrisiko Alzheimers genetiske mutation, var berettiget til at deltage i forlængelsesstudiet, uanset om de havde fået gantenerumab, et andet lægemiddel eller placebo under forsøget. Fordi alle deltagere i udvidelsen modtog det eksperimentelle lægemiddel, var der ingen intern kontrolgruppe. I stedet sammenlignede forskerne ekspansionsdeltagerne med personer i en relateret undersøgelse kendt som Dian-observationen, som ikke havde modtaget medikamentel behandling, og med placebo-behandlede Dian-TU-deltagere, som ikke fortsatte i ekspansionen.

Udvidelsen, som oprindeligt var planlagt i tre år, blev afsluttet i midten af ​​2023 efter Roche/Genentechs beslutning om at afbryde udviklingen af ​​gantenerumab i november 2022, efter at data fra deres pivotale fase 3 graduate I og II undersøgelser, der evaluerede ganzerumab hos mennesker med tidlig symptomatisk Alzheimers sygdom, ikke formåede at bremse det kliniske fald. Den gennemsnitlige deltager i forlængelsesstudiet var blevet behandlet i 2,6 år på tidspunktet for afslutningen.

Analyse af dette datasæt viste, at fjernelse af hjerneamyloidplakker år før forventede symptomer vil forsinke symptomer og demensprogression, selvom resultaterne kun var statistisk signifikante for undergruppen af ​​mennesker med symptomerne og behandlet i længst tid. For gruppen af ​​deltagere, som kun fik gantenerumab under udvidelsen i to til tre år, fordi de havde fået et andet lægemiddel eller en anden placebo under den oprindelige undersøgelse, var der stadig ingen observerbare effekter på kognitiv funktion. Den længst behandlede gruppe havde fået gantenerumab i gennemsnitligt otte år, hvilket tyder på, at års behandling kan være nødvendig, før man påbegynder forebyggelse.

I den gruppe, der blev behandlet længst tid, var effekten stærk: Behandling reducerede risikoen for at udvikle symptomer med det halve. Denne effektstørrelse på 50 %, der blev observeret i gruppen, der blev behandlet med gantenerumab i længst tid, er resultatet af en beregning, der ikke kun tager højde for, hvor mange mennesker, der udviklede symptomer, men hvornår symptomerne optrådte for hver deltager sammenlignet med deres forventede debutalder. Det betyder, at effektstørrelsen kan ændre sig over tid. Nogle af deltagerne er i deres forventede begyndelsesalder. Jo længere de går uden symptomer, jo større bliver effektstørrelsen. Omvendt kan nogle, der nu er raske, udvikle symptomer hen ad vejen, hvilket reducerer effektstørrelsen.

Gantenerumab og andre anti-amyloid-lægemidler er blevet forbundet med en bivirkning kendt som amyloid-relaterede billeddiagnostiske abnormiteter eller aria. Abnormiteterne kan påvises på hjernescanninger og repræsenterer bittesmå blodpletter i hjernen eller lokal hævelse af hjernen. I kliniske forsøg forsvinder de fleste tilfælde af ARIA ubemærket af deltagerne (det vil sige, de viser ingen symptomer) og forsvinder af sig selv, men et mindretal er mere alvorlige og sjældent er dødsfald forbundet med bivirkningen. I denne undersøgelse var ARIA-raterne en tredjedel højere end i det oprindelige kliniske forsøg (30 % versus 19 %), hvilket forskerne tilskriver de højere doser, der blev brugt i udvidelsen. To deltagere udviklede en aria så alvorlig, at de måtte tages af medicinen, hvorefter de kom sig. Der var ingen livstruende bivirkninger og ingen dødsfald. Samlet set svarede sikkerhedsprofilen for gantenerumab i udvidelsen til den i den oprindelige undersøgelse og i andre kliniske forsøg med gantenerumab, sagde forskerne.

For at besvare spørgsmålet om, hvor længe demens kan forsinkes ved at fjerne amyloid, lancerede Washu Medicine-baserede Knight Family Dian-Tu Knight Family Dian-tu Amyloid Removal med initial finansiering fra Alzheimers Association. Siden gantenerumab er blevet afbrudt, vil de fleste deltagere i den internationale åbne udvidelse modtage lecanemab, et Food and Drug Administration-godkendt anti-amyloid lægemiddel, i 2023 for at bremse kognitiv tilbagegang hos mennesker med symptomer på Alzheimers sygdom. Data fra denne fase af forlængelsesforsøget er endnu ikke blevet analyseret. Washu Medicine-forskere har indsendt et NIH-bevilling, der, hvis det blev godkendt, ville give finansiering til at fuldføre forsøget. Dette tilskud afventer NIH-gennemgang.

Mens undersøgelsen var begrænset til mennesker med genetiske former for Alzheimers sygdom, der forårsager tidlig debut, forventer Bateman og kolleger, at undersøgelsens resultater vil påvirke forebyggelses- og behandlingsindsatsen for alle former for Alzheimers sygdom. Både tidlig og sen Alzheimers sygdom begynder langsomt at dukke op i hjernen to årtier før hukommelses- og tankeproblemer. Derudover er alle undersøgelsesresultater fra disse tidlige Alzheimers sygdoms mutationsfamilier blevet replikeret i sene Alzheimers sygdomsforsøg.

"Hvis de sent-debuterende Alzheimers forebyggelsesforsøg har lignende resultater som Dian Tu forsøgene, kan der snart være Alzheimers forebyggelse for den generelle befolkning," sagde Bateman. "Jeg er meget optimistisk nu, at dette kan være det første kliniske bevis på, hvad der kunne blive forebyggende foranstaltninger for mennesker med risiko for Alzheimers sygdom. En dag vil vi forsinke begyndelsen af ​​Alzheimers sygdom for millioner."

Mens gantenerumab ikke længere er under udvikling, bliver andre anti-amyloid-lægemidler undersøgt som forebyggende lægemidler mod Alzheimers.

"Disse spændende foreløbige resultater tyder stærkt på den potentielle rolle af at sænke amyloid beta i forebyggelsen af ​​Alzheimers sygdom," sagde Maria C. Carrillo, PhD, Alzheimers Association Chief Science Officer og medicinske anliggender. "Alzheimerforeningen ser med stor forventning frem til at replikere, udvide og udvide denne i sandhed hidtil usete og banebrydende forskning, og vi har foretaget en betydelig investering i at sikre, at disse vigtige videnskabelige spørgsmål kan undersøges. Opdagelser som disse illustrerer, hvorfor det er så vigtigt for forskning i Alzheimers og alle sygdomme, der nægter sig selv at vokse og udvide og udvide sig."

Ridderfamilien Dian-Tu evaluerer de amyloid-renotiske undersøgelseslægemidler fremstillet af Eli Lilly og Co. i det primære forebyggelsesstudie. Som med Dian-Tu sekundære forebyggelsesforsøg omfatter det primære forebyggelsesforsøg familiemedlemmer, der bærer de dominerende Alzheimers mutationer, men deltagerne i primær forebyggelse er meget yngre. Forsøget omfatter personer i alderen 18, som har få eller ingen påviselige Alzheimers-relaterede molekylære ændringer i deres hjerner, op til 25 år før den forventede begyndelse af demenssymptomer, for at afgøre, om standsning af de tidlige molekylære ændringer, der fører til symptomatisk Alzheimers sygdom, kan forhindre sygdommen i at blive mere udbredt.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,et al. Sikkerhed og effekt af langtidsbehandling med gantenerumab ved dominant arvelig Alzheimers sygdom: en åben udvidelse af multicenter fase 2/3, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret Dian-TU forsøg. Lancet-neurologien. 19. marts 2025.

DIAN-TU-001-delen af denne undersøgelse blev finansieret af tilskud fra National Institutes of Health's National Institute on Aging (tilskudsnumre U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH og Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R007AG0537AG og R01AG046166 R01AG053267-S2); Alzheimerforeningen; Eli Lilly og Company; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (et helejet datterselskab af Eli Lilly and Company); GHR Fonden; en anonym organisation; Cerveau Technologies; Cogstate og Signant. Dian-tu har også modtaget støtte fra Dian-tu Pharma Consortium. Den åbne udvidelse af gantenerumab blev godkendt af Alzheimer Association og F. Hoffman-Laroche Ltd. støtter.

Indholdet af denne artikel er udelukkende forfatternes ansvar og repræsenterer ikke nødvendigvis de officielle synspunkter fra National Institutes of Health (NIH).

Kilder: