Πειραματικό φάρμακο δείχνει υπόσχεση για τη μείωση του κινδύνου άνοιας που σχετίζεται με το Αλτσχάιμερ

Πειραματικό φάρμακο δείχνει υπόσχεση για τη μείωση του κινδύνου άνοιας που σχετίζεται με το Αλτσχάιμερ

Ένα πειραματικό φάρμακο φαίνεται να μειώνει τον κίνδυνο άνοιας που σχετίζεται με το Αλτσχάιμερ σε άτομα που πρέπει να εμφανίσουν τη νόσο στα 30, 40 ή 50, σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας μελέτης που διεξήχθη από την οικογένεια Knight στο Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) στο Πανεπιστήμιο Washington University School of Medicine στο St. Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι - για πρώτη φορά σε κλινική δοκιμή - η έγκαιρη θεραπεία για την αφαίρεση αμυλοειδών πλακών από τον εγκέφαλο πολλά χρόνια πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα μπορεί να καθυστερήσει την εμφάνιση της άνοιας Alzheimer.

Η μελέτη θα δημοσιευθεί στις 19 ΜαρτίουThe Lancet Neurology.

Η διεθνής μελέτη περιελάμβανε 73 άτομα με σπάνιες, κληρονομικές γενετικές μεταλλάξεις που προκαλούν την υπερπαραγωγή αμυλοειδούς στον εγκέφαλο και εγγυώνται ότι θα αναπτύξουν τη νόσο του Αλτσχάιμερ στη μέση ηλικία. Για μια υποομάδα 22 συμμετεχόντων που δεν είχαν γνωστικά προβλήματα στην αρχή της μελέτης και έπαιρναν το φάρμακο για το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα - κατά μέσο όρο οκτώ χρόνια - η θεραπεία μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης συμπτωμάτων από ουσιαστικά 100% σε περίπου 50%. Αυτό προκύπτει από μια πρωτογενή ανάλυση των δεδομένων, που υποστηρίζεται από διάφορες αναλύσεις ευαισθησίας.

Όλοι σε αυτή τη μελέτη προορίζονταν να αναπτύξουν νόσο του Αλτσχάιμερ, και μερικοί από αυτούς δεν έχουν ακόμη. Δεν γνωρίζουμε ακόμη πόσο καιρό θα παραμείνουν χωρίς συμπτώματα - ίσως μερικά χρόνια ή ίσως δεκαετίες. Για να τους δώσουμε την καλύτερη ευκαιρία να παραμείνουν γνωστικά φυσιολογικοί, συνεχίσαμε τη θεραπεία με ένα άλλο αντι-αμυλοειδές αντίσωμα με την ελπίδα ότι δεν θα αναπτύξουν ποτέ συμπτώματα. Αυτό που γνωρίζουμε είναι ότι είναι δυνατόν τουλάχιστον να καθυστερήσουμε την εμφάνιση των συμπτωμάτων της νόσου του Αλτσχάιμερ και να δώσουμε στους ανθρώπους περισσότερα χρόνια υγιούς ζωής. "

Randall J. Bateman, MD, ανώτερος συγγραφέας, Charles F. και Joanne Knight Διακεκριμένη Καθηγήτρια Νευρολογίας στο Washu Medicine

Τα ευρήματα παρέχουν νέα στοιχεία που υποστηρίζουν τη λεγόμενη υπόθεση αμυλοειδούς της νόσου του Αλτσχάιμερ, η οποία υποδηλώνει ότι το πρώτο βήμα στο δρόμο προς την άνοια είναι η συσσώρευση πλακών αμυλοειδούς στον εγκέφαλο και ότι η αφαίρεση τέτοιων πλακών ή η παρεμπόδιση του σχηματισμού τους μπορεί να σταματήσει την ανάπτυξη των συμπτωμάτων. Για αυτή τη μελέτη, ο Bateman και οι συνεργάτες του αξιολόγησαν τα αποτελέσματα ενός πειραματικού αντιαμυλοειδούς φαρμάκου για να καθορίσουν εάν το φάρμακο θα μπορούσε να αποτρέψει την ανάπτυξη άνοιας.

Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν από άτομα που αρχικά εγγράφηκαν στην Knight Family Dian-Tu-001, την πρώτη δοκιμή πρόληψης του Alzheimer στον κόσμο, και στη συνέχεια συνέχισαν σε μια επέκταση της δοκιμής στην οποία έλαβαν ένα φάρμακο κατά του αμυλοειδούς. Επί του παρόντος, με επικεφαλής τον Bateman και χρηματοδοτούμενο κυρίως από την Ένωση Αλτσχάιμερ, το Ίδρυμα GHR και τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH), το Knight Family Dian-TU-001 ξεκίνησε το 2012 για την αξιολόγηση των αντιαμυλοειδών φαρμάκων ως προληπτικών θεραπειών για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Όλοι οι συμμετέχοντες στη δοκιμή δεν είχαν καθόλου έως πολύ ήπια γνωστική έκπτωση και ήταν εντός 15 ετών από την αναμενόμενη ηλικία τους για τη νόσο του Αλτσχάιμερ, ξεκινώντας από οικογενειακό ιστορικό.

Όταν ολοκληρώθηκε η μελέτη το 2020, ο Bateman και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι ένα από τα φάρμακα - το gantenerumab, που παρασκευάζεται από τη Roche και την αμερικανική θυγατρική Genentech - μείωσε τα επίπεδα αμυλοειδούς στον εγκέφαλο και βελτίωσε ορισμένες μετρήσεις των πρωτεϊνών του Alzheimer. Ωστόσο, οι ερευνητές δεν είδαν ακόμη στοιχεία γνωστικού οφέλους, καθώς η ομάδα χωρίς συμπτώματα - ανεξάρτητα από το αν λάμβανε φάρμακα ή εικονικό φάρμακο - δεν μειώθηκε. Αυτά τα μικτά αποτελέσματα στην ασυμπτωματική ομάδα ώθησαν τους ερευνητές να ξεκινήσουν μια ανοιχτή επέκταση, ώστε οι ερευνητές να μπορούν να μελετήσουν περαιτέρω τις επιδράσεις του gantenerumab και να καθορίσουν εάν υψηλότερες δόσεις ή μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας μπορούν να αποτρέψουν ή να καθυστερήσουν τη γνωστική έκπτωση.

Όλοι οι συμμετέχοντες στο Dian-TU που έφεραν γενετική μετάλλαξη Alzheimer υψηλού κινδύνου ήταν επιλέξιμοι να συμμετάσχουν στη μελέτη επέκτασης, ανεξάρτητα από το αν είχαν λάβει gantenerumab, άλλο φάρμακο ή εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Επειδή όλοι οι συμμετέχοντες στην επέκταση έλαβαν το πειραματικό φάρμακο, δεν υπήρχε ομάδα εσωτερικού ελέγχου. Αντίθετα, οι ερευνητές συνέκριναν τους συμμετέχοντες στην επέκταση με άτομα σε μια σχετική μελέτη γνωστή ως παρατήρηση Dian που δεν είχαν λάβει φαρμακευτική αγωγή και με συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό φάρμακο Dian-TU που δεν συνέχισαν την επέκταση.

Αρχικά είχε προγραμματιστεί για τρία χρόνια, η επέκταση ολοκληρώθηκε στα μέσα του 2023 μετά την απόφαση της Roche/Genentech να διακόψει την ανάπτυξη του gantenerumab τον Νοέμβριο του 2022, αφού τα δεδομένα από τις βασικές δοκιμές Φάσης 3 μεταπτυχιακού Ι και ΙΙ που αξιολογούσαν το ganzerumab σε άτομα με πρώιμη συμπτωματική κλινική πτώση απέτυχαν. Ο μέσος συμμετέχων στη μελέτη επέκτασης είχε λάβει θεραπεία για 2,6 χρόνια τη στιγμή του τερματισμού.

Η ανάλυση αυτού του συνόλου δεδομένων διαπίστωσε ότι η αφαίρεση πλακών αμυλοειδούς εγκεφάλου χρόνια πριν από τα αναμενόμενα συμπτώματα θα καθυστερήσει τα συμπτώματα και την εξέλιξη της άνοιας, αν και τα αποτελέσματα ήταν στατιστικά σημαντικά μόνο για την υποομάδα των ατόμων με τα συμπτώματα και έλαβαν θεραπεία για το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Για την ομάδα των συμμετεχόντων που έλαβαν gantenerumab μόνο κατά τη διάρκεια της επέκτασης για δύο έως τρία χρόνια, επειδή είχαν λάβει άλλο φάρμακο ή διαφορετικό εικονικό φάρμακο κατά την αρχική μελέτη, δεν υπήρχαν ακόμη παρατηρήσιμες επιδράσεις στη γνωστική λειτουργία. Η ομάδα που έλαβε τη μεγαλύτερη θεραπεία είχε λάβει gantenerumab για οκτώ χρόνια κατά μέσο όρο, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να χρειαστούν χρόνια θεραπείας πριν από την έναρξη της πρόληψης.

Στην ομάδα που έλαβε θεραπεία για το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, το αποτέλεσμα ήταν ισχυρό: η θεραπεία μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης συμπτωμάτων στο μισό. Αυτό το μέγεθος επίδρασης 50% που παρατηρήθηκε στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με gantenerumab για το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα είναι το αποτέλεσμα ενός υπολογισμού που λαμβάνει υπόψη όχι μόνο πόσα άτομα εμφάνισαν συμπτώματα, αλλά και πότε εμφανίστηκαν συμπτώματα για κάθε συμμετέχοντα σε σύγκριση με την αναμενόμενη ηλικία έναρξης. Αυτό σημαίνει ότι το μέγεθος του εφέ μπορεί να αλλάξει με την πάροδο του χρόνου. Μερικοί από τους συμμετέχοντες βρίσκονται στην αναμενόμενη ηλικία έναρξης τους. Όσο περισσότερο μένουν χωρίς συμπτώματα, τόσο μεγαλύτερο γίνεται το μέγεθος του αποτελέσματος. Αντίθετα, ορισμένοι που είναι τώρα υγιείς μπορεί να εμφανίσουν συμπτώματα στην πορεία, μειώνοντας το μέγεθος του αποτελέσματος.

Το Gantenerumab και άλλα φάρμακα κατά του αμυλοειδούς έχουν συσχετιστεί με μια παρενέργεια γνωστή ως ανωμαλίες απεικόνισης που σχετίζονται με το αμυλοειδές ή άρια. Οι ανωμαλίες είναι ανιχνεύσιμες σε σαρώσεις εγκεφάλου και αντιπροσωπεύουν μικροσκοπικές κηλίδες αίματος στον εγκέφαλο ή εντοπισμένο οίδημα του εγκεφάλου. Σε κλινικές δοκιμές, οι περισσότερες περιπτώσεις ARIA περνούν απαρατήρητες από τους συμμετέχοντες (δηλαδή, δεν παρουσιάζουν συμπτώματα) και υποχωρούν από μόνες τους, αλλά μια μειοψηφία είναι πιο σοβαρή και σπάνια οι θάνατοι συνδέονται με την παρενέργεια. Σε αυτή τη μελέτη, τα ποσοστά ARIA ήταν κατά ένα τρίτο υψηλότερα από ό,τι στην αρχική κλινική δοκιμή (30% έναντι 19%), κάτι που οι ερευνητές αποδίδουν στις υψηλότερες δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν στην επέκταση. Δύο συμμετέχοντες ανέπτυξαν μια άρια τόσο σοβαρή που χρειάστηκε να τους αφαιρέσουν το φάρμακο, οπότε και ανάρρωσαν. Δεν υπήρξαν επικίνδυνες για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες ούτε θάνατοι. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας του gantenerumab στην επέκταση ήταν παρόμοιο με αυτό στην αρχική μελέτη και σε άλλες κλινικές δοκιμές του gantenerumab, είπαν οι ερευνητές.

Για να απαντήσει στο ερώτημα πόσο καιρό μπορεί να καθυστερήσει η άνοια με την αφαίρεση του αμυλοειδούς, το Knight Family Dian-Tu με βάση το Washu Medicine ξεκίνησε το Knight Family Dian-tu Amyloid Removal με αρχική χρηματοδότηση από την Ένωση Αλτσχάιμερ. Δεδομένου ότι το gantenerumab έχει διακοπεί, οι περισσότεροι συμμετέχοντες στη διεθνή επέκταση ανοιχτής ετικέτας θα λάβουν lecanemab, ένα αντιαμυλοειδές φάρμακο εγκεκριμένο από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων, το 2023 για να επιβραδύνει τη γνωστική έκπτωση σε άτομα με συμπτώματα της νόσου του Αλτσχάιμερ. Τα δεδομένα από αυτήν τη φάση της δοκιμής επέκτασης δεν έχουν ακόμη αναλυθεί. Οι ερευνητές του Washu Medicine υπέβαλαν μια επιχορήγηση του NIH που, εάν εγκριθεί, θα παρείχε χρηματοδότηση για την ολοκλήρωση της δοκιμής. Αυτή η επιχορήγηση εκκρεμεί έλεγχο του NIH.

Ενώ η μελέτη περιοριζόταν σε άτομα με γενετικές μορφές της νόσου του Αλτσχάιμερ που προκαλούν πρώιμη έναρξη, ο Bateman και οι συνεργάτες του αναμένουν ότι τα αποτελέσματα της μελέτης θα επηρεάσουν τις προσπάθειες πρόληψης και θεραπείας για όλες τις μορφές της νόσου του Αλτσχάιμερ. Τόσο η πρώιμη όσο και η όψιμη νόσος του Αλτσχάιμερ αρχίζουν να εμφανίζονται αργά στον εγκέφαλο δύο δεκαετίες πριν από προβλήματα μνήμης και σκέψης. Επιπλέον, όλα τα αποτελέσματα της μελέτης από αυτές τις πρώιμες οικογένειες μεταλλάξεων της νόσου του Αλτσχάιμερ έχουν αντιγραφεί σε δοκιμές όψιμης νόσου του Αλτσχάιμερ.

"Εάν οι δοκιμές πρόληψης του Αλτσχάιμερ όψιμης έναρξης έχουν παρόμοια αποτελέσματα με τις δοκιμές Dian Tu, θα μπορούσε σύντομα να υπάρξει πρόληψη του Αλτσχάιμερ για τον γενικό πληθυσμό", δήλωσε ο Bateman. "Είμαι πολύ αισιόδοξος τώρα ότι αυτό θα μπορούσε να είναι η πρώτη κλινική απόδειξη του τι θα μπορούσε να γίνει προληπτικά μέτρα για τα άτομα που διατρέχουν κίνδυνο για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Μια μέρα θα καθυστερήσουμε την εμφάνιση της νόσου του Αλτσχάιμερ για εκατομμύρια".

Ενώ η γκαντενερουμάμπη δεν βρίσκεται πλέον σε ανάπτυξη, άλλα φάρμακα κατά των αμυλοειδών μελετώνται ως προληπτικά φάρμακα για τη νόσο του Αλτσχάιμερ.

«Αυτά τα συναρπαστικά προκαταρκτικά ευρήματα υποδεικνύουν έντονα τον πιθανό ρόλο της μείωσης του αμυλοειδούς βήτα στην πρόληψη της νόσου του Αλτσχάιμερ», δήλωσε η Maria C. Carrillo, PhD, επικεφαλής επιστήμης και ιατρικών υποθέσεων της Ένωσης Αλτσχάιμερ. "Η Ένωση Αλτσχάιμερ ανυπομονεί με μεγάλη ανυπομονησία να αναπαραγάγει, να επεκτείνει και να επεκτείνει αυτήν την πραγματικά άνευ προηγουμένου και πρωτοποριακή έρευνα και έχουμε κάνει σημαντική επένδυση για να διασφαλίσουμε ότι αυτά τα σημαντικά επιστημονικά ερωτήματα μπορούν να διερευνηθούν. Ανακαλύψεις όπως αυτές δείχνουν γιατί είναι τόσο σημαντική η έρευνα για το Αλτσχάιμερ και όλες τις ασθένειες να επεκτείνονται και να επεκτείνονται και αρνούνται."

Η οικογένεια Knight Dian-Tu αξιολογεί τα ερευνητικά αμυλοειδικά-ρενοτικά φάρμακα που παρασκευάζονται από την Eli Lilly and Co. στη μελέτη πρωτογενούς πρόληψης. Όπως και με τις Δοκιμές Δευτερεύουσας Πρόληψης Dian-Tu, η δοκιμή πρωτογενούς πρόληψης περιλαμβάνει μέλη της οικογένειας που φέρουν τις κυρίαρχες μεταλλάξεις του Alzheimer, αλλά οι συμμετέχοντες στην πρωτογενή πρόληψη είναι πολύ νεότεροι. Η δοκιμή περιλαμβάνει άτομα ηλικίας 18 ετών που έχουν λίγες ή καθόλου ανιχνεύσιμες μοριακές αλλαγές που σχετίζονται με το Αλτσχάιμερ στον εγκέφαλό τους, έως και 25 χρόνια πριν από την αναμενόμενη έναρξη των συμπτωμάτων άνοιας, για να καθοριστεί εάν η διακοπή των πρώιμων μοριακών αλλαγών που οδηγούν σε συμπτωματική νόσο του Αλτσχάιμερ μπορεί να αποτρέψει την επικράτηση της νόσου.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,et al. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της μακροχρόνιας θεραπείας με gantenerumab στην κυρίαρχα κληρονομική νόσο Alzheimer: μια ανοιχτή επέκταση της πολυκεντρικής φάσης 2/3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Dian-TU. The Lancet Neurology. 19 Μαρτίου 2025.

Το τμήμα DIAN-TU-001 αυτής της μελέτης χρηματοδοτήθηκε από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας του Εθνικού Ινστιτούτου για τη Γήρανση (αριθμοί επιχορήγησης U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH and Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG046179, R0671, R017505 R01AG053267-S2); η Ένωση Αλτσχάιμερ· Eli Lilly and Company. F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (μια εξ ολοκλήρου θυγατρική της Eli Lilly and Company)· Ίδρυμα GHR; μια ανώνυμη οργάνωση· Cerveau Technologies; Cogstate και Signant. Το Dian-tu έχει επίσης λάβει χρηματοδότηση από την κοινοπραξία Dian-tu Pharma. Η ανοιχτή επέκταση του gantenerumab εγκρίθηκε από την Ένωση Alzheimer και υποστηρίζει την F. Hoffman-Laroche Ltd.

Τα περιεχόμενα αυτού του άρθρου αποτελούν αποκλειστική ευθύνη των συγγραφέων και δεν αντιπροσωπεύουν απαραίτητα τις επίσημες απόψεις των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας (NIH).

Πηγές: