Un fármaco experimental es prometedor para reducir el riesgo de demencia relacionada con el Alzheimer

Un fármaco experimental es prometedor para reducir el riesgo de demencia relacionada con el Alzheimer

Un fármaco experimental parece reducir el riesgo de demencia relacionada con el Alzheimer en personas que deben desarrollar la enfermedad entre los 30, 40 o 50 años, según los resultados de un estudio realizado por la familia Knight en Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis en la Universidad de Medicina de Washington. Los resultados sugieren que, por primera vez en un ensayo clínico, el tratamiento temprano para eliminar las placas amiloides del cerebro muchos años antes de que aparezcan los síntomas puede retrasar la aparición de la demencia de Alzheimer.

El estudio se publicará el 19 de marzo.La neurología de Lancet.

El estudio internacional incluyó a 73 personas con mutaciones genéticas hereditarias raras que causan la sobreproducción de amiloide en el cerebro y garantizan que desarrollarán la enfermedad de Alzheimer en la mediana edad. Para un subgrupo de 22 participantes que no tenían problemas cognitivos al inicio del estudio y que estuvieron tomando el medicamento durante el mayor tiempo (un promedio de ocho años), el tratamiento redujo el riesgo de desarrollar síntomas de esencialmente un 100% a aproximadamente un 50%. Esto surge de un análisis primario de los datos, respaldado por varios análisis de sensibilidad.

Todos los participantes en este estudio estaban destinados a desarrollar la enfermedad de Alzheimer, y algunos de ellos aún no lo han hecho. Todavía no sabemos cuánto tiempo permanecerán libres de síntomas: tal vez unos años o quizás décadas. Para darles la mejor oportunidad de permanecer cognitivamente normales, continuamos el tratamiento con otro anticuerpo antiamiloide con la esperanza de que nunca desarrollaran síntomas. Lo que sí sabemos es que es posible al menos retrasar la aparición de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer y brindar a las personas más años de vida saludable. “

Randall J. Bateman, MD, autor principal, Charles F. y Joanne Knight, profesor distinguido de neurología en Washu Medicine

Los hallazgos proporcionan nueva evidencia que respalda la llamada hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer, que sugiere que el primer paso en el camino hacia la demencia es la acumulación de placas amiloides en el cerebro y que eliminar dichas placas o bloquear su formación puede detener el desarrollo de los síntomas. Para este estudio, Bateman y sus colegas evaluaron los efectos de un fármaco antiamiloide experimental para determinar si el fármaco podría prevenir el desarrollo de la demencia.

La población del estudio estuvo formada por personas que originalmente se inscribieron en Knight Family Dian-Tu-001, el primer ensayo de prevención del Alzheimer del mundo, y luego continuaron en una extensión del ensayo en el que recibieron un fármaco antiamiloide. Actualmente dirigido por Bateman y financiado principalmente por la Asociación de Alzheimer, la Fundación GHR y los Institutos Nacionales de Salud (NIH), el Knight Family Dian-TU-001 se lanzó en 2012 para evaluar medicamentos antiamiloides como terapias preventivas para la enfermedad de Alzheimer. Todos los participantes en el ensayo tenían un deterioro cognitivo nulo o muy leve y estaban dentro de los 15 años de la edad esperada de padecer la enfermedad de Alzheimer a partir de antecedentes familiares.

Cuando se completó el estudio en 2020, Bateman y sus colegas informaron que uno de los medicamentos, gantenerumab, fabricado por Roche y su filial estadounidense Genentech, redujo los niveles de amiloide en el cerebro y mejoró algunas medidas de las proteínas del Alzheimer. Sin embargo, los investigadores aún no vieron ninguna evidencia de beneficio cognitivo, ya que el grupo sin síntomas, independientemente de si tomaban medicamentos o placebo, no disminuyó. Estos resultados mixtos en el grupo asintomático llevaron a los investigadores a lanzar una extensión abierta para que pudieran estudiar más a fondo los efectos de gantenerumab y determinar si dosis más altas o un tratamiento más prolongado pueden prevenir o retrasar el deterioro cognitivo.

Todos los participantes de Dian-TU que portaban una mutación genética de Alzheimer de alto riesgo eran elegibles para participar en el estudio de extensión, independientemente de si habían recibido gantenerumab, otro fármaco o un placebo durante el ensayo. Debido a que todos los participantes en la expansión recibieron el fármaco experimental, no hubo un grupo de control interno. En cambio, los investigadores compararon a los participantes de la expansión con personas en un estudio relacionado conocido como observación Dian que no habían recibido tratamiento farmacológico y con participantes de Dian-TU tratados con placebo que no continuaron en la expansión.

La expansión, originalmente planeada para tres años, se completó a mediados de 2023 luego de la decisión de Roche/Genentech de suspender el desarrollo de gantenerumab en noviembre de 2022 después de que los datos de sus ensayos fundamentales de fase 3 graduados I y II que evaluaron ganzerumab en personas con enfermedad de Alzheimer sintomática temprana no lograron frenar el deterioro clínico. El participante promedio en el estudio de extensión había recibido tratamiento durante 2,6 años en el momento de su finalización.

El análisis de este conjunto de datos encontró que la eliminación de las placas amiloides cerebrales años antes de los síntomas esperados retrasará los síntomas y la progresión de la demencia, aunque los resultados solo fueron estadísticamente significativos para el subgrupo de personas con los síntomas y tratadas durante el período de tiempo más largo. Para el grupo de participantes que recibieron gantenerumab sólo durante la expansión durante dos o tres años porque habían recibido otro fármaco o un placebo diferente durante el estudio original, todavía no hubo efectos observables sobre la función cognitiva. El grupo que recibió tratamiento durante más tiempo había recibido gantenerumab durante un promedio de ocho años, lo que sugiere que pueden ser necesarios años de tratamiento antes de comenzar la prevención.

En el grupo tratado durante más tiempo, el efecto fue fuerte: el tratamiento redujo a la mitad el riesgo de desarrollar síntomas. Este tamaño del efecto del 50% observado en el grupo tratado con gantenerumab durante más tiempo es el resultado de un cálculo que tiene en cuenta no sólo cuántas personas desarrollaron síntomas, sino también cuándo aparecieron los síntomas para cada participante en comparación con su edad esperada de aparición. Esto significa que el tamaño del efecto podría cambiar con el tiempo. Algunos de los participantes se encuentran en la edad esperada de inicio. Cuanto más tiempo pasan sin síntomas, mayor es el tamaño del efecto. Por el contrario, algunas personas que ahora están sanas pueden desarrollar síntomas en el futuro, lo que reduce el tamaño del efecto.

Gantenerumab y otros fármacos antiamiloides se han asociado con un efecto secundario conocido como anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide, o aria. Las anomalías son detectables en escáneres cerebrales y representan pequeñas manchas de sangre en el cerebro o una inflamación localizada del cerebro. En los ensayos clínicos, la mayoría de los casos de ARIA pasan desapercibidos para los participantes (es decir, no muestran síntomas) y se resuelven por sí solos, pero una minoría son más graves y rara vez las muertes se asocian con el efecto secundario. En este estudio, las tasas de ARIA fueron un tercio más altas que en el ensayo clínico original (30% versus 19%), lo que los investigadores atribuyen a las dosis más altas utilizadas en la expansión. Dos participantes desarrollaron un aria tan grave que hubo que suspenderles el medicamento, momento en el que se recuperaron. No hubo eventos adversos que amenazaran la vida ni muertes. En general, el perfil de seguridad de gantenerumab en la expansión fue similar al del estudio original y al de otros ensayos clínicos de gantenerumab, dijeron los investigadores.

Para responder a la pregunta de cuánto tiempo se puede retrasar la demencia eliminando el amiloide, Knight Family Dian-Tu, con sede en Washu Medicine, lanzó Knight Family Dian-tu Amyloid Removal con financiación inicial de la Asociación de Alzheimer. Dado que se suspendió gantenerumab, la mayoría de los participantes en la expansión internacional de etiqueta abierta recibirán lecanemab, un fármaco antiamiloide aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos, en 2023 para frenar el deterioro cognitivo en personas con síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Los datos de esta fase del ensayo de extensión aún no han sido analizados. Los investigadores de Washu Medicine han presentado una subvención de los NIH que, si se aprueba, proporcionaría financiación para completar el ensayo. Esta subvención está pendiente de revisión de los NIH.

Si bien el estudio se limitó a personas con formas genéticas de la enfermedad de Alzheimer que causan un inicio temprano, Bateman y sus colegas esperan que los resultados del estudio influyan en los esfuerzos de prevención y tratamiento para todas las formas de la enfermedad de Alzheimer. Tanto la enfermedad de Alzheimer temprana como la tardía comienzan a aparecer lentamente en el cerebro dos décadas antes que los problemas de memoria y pensamiento. Además, todos los resultados de los estudios de estas familias de mutaciones tempranas de la enfermedad de Alzheimer se han replicado en ensayos de la enfermedad de Alzheimer tardía.

"Si los ensayos de prevención del Alzheimer de aparición tardía tienen resultados similares a los ensayos de Dian Tu, pronto podría haber prevención del Alzheimer para la población general", afirmó Bateman. "Soy muy optimista ahora de que esta podría ser la primera evidencia clínica de lo que podrían convertirse en medidas preventivas para las personas en riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer. Un día retrasaremos la aparición de la enfermedad de Alzheimer para millones".

Si bien gantenerumab ya no está en desarrollo, se están estudiando otros medicamentos antiamiloideos como medicamentos preventivos para el Alzheimer.

"Estos interesantes hallazgos preliminares sugieren firmemente el papel potencial de la reducción de la beta amiloide en la prevención de la enfermedad de Alzheimer", dijo María C. Carrillo, PhD, directora científica y de asuntos médicos de la Asociación de Alzheimer. "La Asociación de Alzheimer espera con gran anticipación replicar, expandir y expandir esta investigación verdaderamente innovadora y sin precedentes, y hemos realizado una inversión significativa para garantizar que estas importantes cuestiones científicas puedan investigarse. Descubrimientos como estos ilustran por qué es tan importante que la investigación sobre el Alzheimer y todas las enfermedades que se niegan a sí mismas crezcan, se expandan y se expandan".

La familia Knight Dian-Tu evalúa los medicamentos renóticos amiloides en investigación fabricados por Eli Lilly and Co. en el estudio de prevención primaria. Al igual que con los ensayos de prevención secundaria Dian-Tu, el ensayo de prevención primaria incluye a miembros de la familia que portan las mutaciones dominantes del Alzheimer, pero los participantes de la prevención primaria son mucho más jóvenes. El ensayo incluye a personas de 18 años que tienen pocos o ningún cambio molecular detectable relacionado con el Alzheimer en sus cerebros, hasta 25 años antes de la aparición esperada de los síntomas de la demencia, para determinar si detener los cambios moleculares tempranos que conducen a la enfermedad de Alzheimer sintomática puede evitar que la enfermedad se vuelva más prevalente.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,et al. Seguridad y eficacia del tratamiento a largo plazo con gantenerumab en la enfermedad de Alzheimer de herencia dominante: una extensión abierta del ensayo Dian-TU multicéntrico de fase 2/3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Neurología de The Lancet. 19 de marzo de 2025.

La parte DIAN-TU-001 de este estudio fue financiada por subvenciones del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los Institutos Nacionales de Salud (números de subvención U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH y Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG053267, R01AG053267-S1 y R01AG053267-S2); la Asociación de Alzheimer; Eli Lilly y compañía; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (una subsidiaria de propiedad total de Eli Lilly and Company); Fundación GHR; una organización anónima; Tecnologías Cerveau; Cogstate y Signante. Dian-tu también ha recibido financiación del Consorcio Dian-tu Pharma. La expansión abierta de gantenerumab fue aprobada por la Asociación de Alzheimer y con el apoyo de F. Hoffman-Laroche Ltd.

El contenido de este artículo es responsabilidad exclusiva de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).

Fuentes: