Eksperimentaalne ravim näitab lubadust vähendada Alzheimeri tõvega seotud dementsuse riski

Eksperimentaalne ravim näitab lubadust vähendada Alzheimeri tõvega seotud dementsuse riski

Näib, et eksperimentaalne ravim vähendab Alzheimeri tõvega seotud dementsuse riski inimestel, kellel peab haigus arenema 30., 40. või 50. eluaastates, selgus Washingtoni Meditsiiniülikooli Washingtoni ülikooli meditsiinikoolis St. Tulemused näitavad, et esimest korda kliinilises uuringus võib varajane ravi amüloidnaastude eemaldamiseks ajust mitu aastat enne sümptomite ilmnemist edasi lükata Alzheimeri tõve dementsuse teket.

Uuring avaldatakse 19. märtsilLanceti neuroloogia.

Rahvusvahelises uuringus osales 73 inimest, kellel olid haruldased pärilikud geneetilised mutatsioonid, mis põhjustavad amüloidi ületootmist ajus ja garanteerivad, et neil tekib keskeas Alzheimeri tõbi. 22-st osalejast koosneva alarühma puhul, kellel ei olnud uuringu alguses kognitiivseid probleeme ja kes kasutasid ravimit kõige kauem – keskmiselt kaheksa aastat – vähendas ravi sümptomite tekke riski sisuliselt 100%-lt ligikaudu 50%-le. See selgub andmete esmasest analüüsist, mida toetavad mitmed tundlikkuse analüüsid.

Kõigil selles uuringus osalenutel oli ette nähtud Alzheimeri tõve väljakujunemine ja mõned neist pole seda veel teinud. Me ei tea veel, kui kaua nad püsivad sümptomiteta – võib-olla paar aastat või võib-olla aastakümneid. Et anda neile parim võimalus kognitiivselt normaalseks jääda, jätkasime ravi teise amüloidivastase antikehaga lootuses, et neil ei teki kunagi sümptomeid. Mida me teame, on see, et Alzheimeri tõve sümptomite ilmnemist on võimalik vähemalt edasi lükata ja anda inimestele rohkem tervena elatud aastaid. “

Randall J. Bateman, MD, vanemautor, Charles F. ja Joanne Knight Washu meditsiini austatud neuroloogiaprofessor

Leiud pakuvad uusi tõendeid, mis toetavad Alzheimeri tõve nn amüloidi hüpoteesi, mis viitab sellele, et esimene samm teel dementsuse poole on amüloidnaastude kogunemine ajus ja et selliste naastude eemaldamine või nende moodustumise blokeerimine võib peatada sümptomite arengu. Selle uuringu jaoks hindasid Bateman ja tema kolleegid eksperimentaalse amüloidivastase ravimi toimet, et teha kindlaks, kas ravim võib takistada dementsuse teket.

Uuringupopulatsioon koosnes inimestest, kes osalesid algselt Knight Family Dian-Tu-001, maailma esimeses Alzheimeri tõve ennetamise uuringus, ja jätkasid seejärel uuringu pikendust, mille käigus nad said amüloidivastast ravimit. Praegu juhib Bateman ja rahastavad peamiselt Alzheimeri tõve assotsiatsioon, GHR Foundation ja National Institutes of Health (NIH). Knight Family Dian-TU-001 käivitati 2012. aastal, et hinnata amüloidivastaseid ravimeid kui Alzheimeri tõve ennetavaid ravimeetodeid. Kõigil uuringus osalejatel ei olnud kuni väga kerget kognitiivset langust ja nad olid 15 aasta jooksul oma eeldatavast Alzheimeri tõve vanusest alates perekonna ajaloost.

Kui uuring 2020. aastal lõpetati, teatasid Bateman ja tema kolleegid, et üks ravimitest – Roche’i ja selle USA tütarettevõtte Genentechi toodetud gantenerumab – vähendas amüloidi taset ajus ja parandas mõningaid Alzheimeri tõve valkude näitajaid. Teadlased ei näinud aga veel mingeid tõendeid kognitiivse kasu kohta, kuna sümptomiteta rühm - olenemata sellest, kas nad kasutasid ravimeid või platseebot - ei langenud. Need asümptomaatilise rühma segased tulemused ajendasid uurijaid käivitama avatud laienduse, et teadlased saaksid gantenerumabi toimet edasi uurida ja teha kindlaks, kas suuremad annused või pikem ravi võivad kognitiivset langust ära hoida või edasi lükata.

Kõik Dian-TU osalejad, kellel oli kõrge riskiga Alzheimeri tõve geneetiline mutatsioon, said osaleda pikendusuuringus, sõltumata sellest, kas nad olid uuringu ajal saanud gantenerumabi, mõnda muud ravimit või platseebot. Kuna kõik laienemises osalejad said eksperimentaalset ravimit, puudus sisemine kontrollrühm. Selle asemel võrdlesid teadlased laienemises osalejaid inimestega, kes osalesid seotud uuringus, mida nimetatakse Diani vaatluseks ja kes ei olnud saanud uimastiravi, ja platseebot saanud Dian-TU osalejatega, kes ei jätkanud laienemist.

Algselt kolmeks aastaks kavandatud laiendus viidi lõpule 2023. aasta keskel pärast seda, kui Roche/Genentech otsustas 2022. aasta novembris peatada gantenerumabi arendamise, kuna nende kesksete 3. faasi I ja II faasi uuringute andmed, milles hinnati ganzerumabi kasutamist varajase sümptomaatilise Alzheimeri tõvega inimestel, ei suutnud aeglustada. Keskmist jätkuuuringus osalejat oli lõpetamise ajal ravitud 2,6 aastat.

Selle andmekogumi analüüs näitas, et aju amüloidnaastude eemaldamine aastaid enne eeldatavaid sümptomeid aeglustab sümptomeid ja dementsuse progresseerumist, kuigi tulemused olid statistiliselt olulised ainult sümptomitega inimeste alarühma puhul, keda raviti kõige kauem. Osalejate rühmas, kes said gantenerumabi ainult kahe kuni kolme aasta pikkuse laienemise ajal, kuna nad olid esialgse uuringu ajal saanud teist ravimit või teistsugust platseebot, ei olnud kognitiivsele funktsioonile siiski märgatavat mõju. Kõige kauem ravitud rühm oli saanud gantenerumabi keskmiselt kaheksa aastat, mis viitab sellele, et enne profülaktika alustamist võib olla vajalik aastatepikkune ravi.

Kõige kauem ravitud rühmas oli mõju tugev: ravi vähendas sümptomite tekke riski poole võrra. See 50% toime suurus, mida täheldati gantenerumabiga kõige kauem ravitud rühmas, tuleneb arvutusest, mis ei võta arvesse mitte ainult seda, kui paljudel inimestel tekkisid sümptomid, vaid ka seda, millal sümptomid ilmnesid igal osalejal võrreldes eeldatava alguse vanusega. See tähendab, et efekti suurus võib aja jooksul muutuda. Mõned osalejad on eeldatavas alguseas. Mida kauem need sümptomideta mööduvad, seda suuremaks muutub mõju. Seevastu mõnedel, kes on nüüd terved, võivad ilmneda sümptomid, mis vähendavad mõju.

Gantenerumabi ja teisi amüloidivastaseid ravimeid on seostatud kõrvaltoimega, mida nimetatakse amüloidiga seotud kujutise kõrvalekalleteks või aariaks. Kõrvalekalded on aju skaneerimisel tuvastatavad ja kujutavad endast pisikesi verelaike ajus või lokaalset ajuturset. Kliinilistes uuringutes jääb enamik ARIA juhtudest osalejatele märkamatuks (st neil ei esine sümptomeid) ja need lahenevad iseenesest, kuid vähemus on tõsisemad ja harva on kõrvaltoimega seotud surmajuhtumid. Selles uuringus olid ARIA määrad kolmandiku võrra kõrgemad kui esialgses kliinilises uuringus (30% versus 19%), mille teadlased omistavad laiendamisel kasutatud suurematele annustele. Kahel osalejal tekkis aaria nii tõsine, et neil tuli ravimid ära võtta, misjärel nad paranesid. Eluohtlikke kõrvalnähte ja surmajuhtumeid ei esinenud. Üldiselt oli gantenerumabi ohutusprofiil laienemisel sarnane esialgse uuringu ja teiste gantenerumabi kliiniliste uuringute omaga, ütlesid teadlased.

Et vastata küsimusele, kui kaua saab dementsust amüloidi eemaldamisega edasi lükata, käivitas Washu meditsiinil põhinev Knight Family Dian-Tu amüloidi eemaldamise Knight Family Dian-tu amüloidi eemaldamine, mida algselt rahastas Alzheimeri tõve assotsiatsioon. Kuna gantenerumabi kasutamine on lõpetatud, saavad enamus rahvusvahelises avatud laiendamises osalejaid 2023. aastal lekanemabi, Toidu- ja Ravimiameti poolt heaks kiidetud amüloidivastase ravimi, et aeglustada Alzheimeri tõve sümptomitega inimeste kognitiivset langust. Laienduskatse selle etapi andmeid ei ole veel analüüsitud. Washu meditsiini teadlased on esitanud NIH toetuse, mis heakskiitmise korral rahastaks uuringut. See toetus ootab NIH-i ülevaatamist.

Kuigi uuring piirdus inimestega, kellel on Alzheimeri tõve geneetilised vormid, mis põhjustavad varajast algust, eeldavad Bateman ja tema kolleegid, et uuringu tulemused mõjutavad Alzheimeri tõve kõigi vormide ennetamist ja ravi. Nii varajane kui ka hiline Alzheimeri tõbi hakkavad ajus aeglaselt ilmnema kaks aastakümmet enne mälu- ja mõtlemisprobleeme. Lisaks on kõiki nende Alzheimeri tõve varajaste mutatsiooniperekondade uuringutulemusi korratud hilise Alzheimeri tõve uuringutes.

"Kui hilise algusega Alzheimeri tõve ennetuskatsetel on Dian Tu uuringutega sarnased tulemused, võib peagi olla Alzheimeri tõve ennetamine elanikkonna jaoks," ütles Bateman. "Olen praegu väga optimistlik, et see võib olla esimene kliiniline tõend selle kohta, mis võib saada Alzheimeri tõve riskirühma kuuluvate inimeste ennetusmeetmeteks. Ühel päeval lükkame Alzheimeri tõve tekkimist miljonite jaoks edasi."

Kuigi gantenerumabi enam ei arendata, uuritakse teisi amüloidivastaseid ravimeid Alzheimeri tõve ennetavate ravimitena.

"Need põnevad esialgsed leiud viitavad tugevalt amüloid-beeta taseme alandamise potentsiaalsele rollile Alzheimeri tõve ennetamisel," ütles Maria C. Carrillo, PhD, Alzheimeri Assotsiatsiooni teaduse ja meditsiini juht. "Alzheimeri tõve assotsiatsioon ootab suure ootusega selle tõeliselt enneolematu ja murrangulise uurimistöö kordamist, laiendamist ja laiendamist ning oleme teinud märkimisväärse investeeringu, et tagada nende oluliste teaduslike küsimuste uurimine. Sellised avastused illustreerivad, miks on nii oluline Alzheimeri tõve ja kõigi haiguste uurimine, mis keelavad endal kasvada, laieneda ja laieneda."

Knight Family Dian-Tu hindab esmases ennetusuuringus Eli Lilly ja Co toodetud uuritavaid amüloidrenootilisi ravimeid. Sarnaselt Dian-Tu sekundaarse ennetuskatsetega hõlmab esmane ennetusuuring pereliikmeid, kellel on domineerivad Alzheimeri tõve mutatsioonid, kuid esmase ennetustöö osalejad on palju nooremad. Uuring hõlmab 18-aastaseid inimesi, kelle ajus on Alzheimeri tõvega seotud molekulaarseid muutusi kuni 25 aastat enne eeldatavat algust vähe või üldse mitte, et teha kindlaks, kas sümptomaatilise Alzheimeri tõveni viivate varajaste molekulaarsete muutuste peatamine võib takistada haiguse levikut.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,et al. Pikaajalise gantenerumabi ravi ohutus ja efektiivsus domineerivalt päriliku Alzheimeri tõve korral: mitmekeskuselise faasi 2/3 avatud laiendus, randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud Dian-TU uuring. Lanceti neuroloogia. 19. märts 2025.

Selle uuringu DIAN-TU-001 osa rahastati National Institutes of Health'i riikliku vananemisinstituudi toetustest (grantide numbrid U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH ja Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG67, R30627S ja R30627S R01AG053267-S2); Alzheimeri Ühing; Eli Lilly ja ettevõte; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (Eli Lilly and Company 100% omanduses olev tütarettevõte); GHR Foundation; anonüümne organisatsioon; Cerveau Technologies; Cogstate ja Signant. Dian-tu on saanud rahastuse ka Dian-tu farmaatsiakonsortsiumilt. Gantenerumabi avatud laiendamise kiitis heaks Alzheimeri ühendus ja F. Hoffman-Laroche Ltd. toetab.

Selle artikli sisu eest vastutavad ainult autorid ja see ei pruugi esindada riiklike tervishoiuinstituutide (NIH) ametlikke seisukohti.

Allikad: