Kokeellinen lääke näyttää lupaavan vähentää Alzheimerin tautiin liittyvän dementian riskiä

Kokeellinen lääke näyttää lupaavan vähentää Alzheimerin tautiin liittyvän dementian riskiä

Kokeellinen lääke näyttää vähentävän Alzheimerin tautiin liittyvän dementian riskiä ihmisillä, jotka sairastuvat 30-, 40- tai 50-vuotiaina, mukaan Knight-perhe teki Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) -tutkimuksen Washingtonin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa St. Louisissa Washingtonin lääketieteellisessä yliopistossa. Tulokset viittaavat siihen, että - ensimmäistä kertaa kliinisessä tutkimuksessa - varhainen hoito amyloidiplakkien poistamiseksi aivoista monta vuotta ennen oireiden ilmaantumista voi viivyttää Alzheimerin dementian puhkeamista.

Tutkimus julkaistaan ​​19. maaliskuutaLancet-neurologia.

Kansainväliseen tutkimukseen osallistui 73 henkilöä, joilla oli harvinaisia, perinnöllisiä geneettisiä mutaatioita, jotka aiheuttavat amyloidin ylituotantoa aivoissa ja takaavat, että he sairastuvat Alzheimerin tautiin keski-iässä. 22 osallistujan alaryhmälle, joilla ei ollut kognitiivisia ongelmia tutkimuksen alussa ja jotka käyttivät lääkettä pisimpään - keskimäärin kahdeksan vuotta - hoito alensi oireiden kehittymisen riskiä olennaisesti 100 prosentista noin 50 prosenttiin. Tämä käy ilmi tietojen ensisijaisesta analyysistä, jota tukevat useat herkkyysanalyysit.

Kaikkien tässä tutkimuksessa osallistuneiden oli määrä kehittää Alzheimerin tauti, ja osa heistä ei ole vielä kehittynyt. Emme vielä tiedä, kuinka kauan ne pysyvät oireettomana - ehkä muutaman vuoden tai ehkä vuosikymmeniä. Antaaksemme heille parhaan mahdollisuuden pysyä kognitiivisesti normaaleina, jatkoimme hoitoa toisella anti-amyloidivasta-aineella siinä toivossa, että heille ei koskaan ilmaantuisi oireita. Tiedämme, että on mahdollista ainakin viivyttää Alzheimerin taudin oireiden ilmaantumista ja antaa ihmisille enemmän vuosia terveenä. "

Randall J. Bateman, MD, vanhempi kirjailija, Charles F. ja Joanne Knight, Washun lääketieteen arvostettu neurologian professori

Löydökset tarjoavat uutta näyttöä Alzheimerin taudin niin sanotun amyloidihypoteesin tukemiseksi, mikä viittaa siihen, että ensimmäinen askel tiellä dementiaan on amyloidiplakkien kerääntyminen aivoihin ja että tällaisten plakkien poistaminen tai niiden muodostumisen estäminen voi pysäyttää oireiden kehittymisen. Tätä tutkimusta varten Bateman ja kollegat arvioivat kokeellisen amyloidilääkkeen vaikutuksia selvittääkseen, voisiko lääke estää dementian kehittymisen.

Tutkimuspopulaatio koostui ihmisistä, jotka alun perin ilmoittautuivat Knight Family Dian-Tu-001:een, maailman ensimmäiseen Alzheimerin taudin ehkäisytutkimukseen, ja jatkoivat sitten tutkimuksen jatkoa, jossa he saivat anti-amyloidilääkettä. Tällä hetkellä Batemanin johtama ja pääasiassa Alzheimerin järjestön, GHR-säätiön ja National Institutes of Healthin (NIH) rahoittama Knight Family Dian-TU-001 lanseerattiin vuonna 2012 arvioimaan amyloidilääkkeitä Alzheimerin taudin ehkäisevänä hoitona. Kaikilla kokeeseen osallistuneilla ei ollut kovin lievää kognitiivista heikkenemistä, ja he olivat alle 15 vuoden sisällä heidän odotetusta Alzheimerin taudin iästä alkaen sukuhistoriasta.

Kun tutkimus valmistui vuonna 2020, Bateman ja kollegat kertoivat, että yksi lääkkeistä - gantenerumabi, jota valmistavat Roche ja sen yhdysvaltalainen tytäryhtiö Genentech - alensi amyloiditasoja aivoissa ja paransi joitakin Alzheimerin proteiinien mittauksia. Tutkijat eivät kuitenkaan nähneet vielä todisteita kognitiivisesta hyödystä, sillä oireeton ryhmä - riippumatta siitä, käyttikö he lääkkeitä vai lumelääkettä - ei laskenut. Nämä sekalaiset tulokset oireettomassa ryhmässä saivat tutkijat käynnistämään avoimen laajennuksen, jotta tutkijat voisivat edelleen tutkia gantenerumabin vaikutuksia ja määrittää, voivatko suuremmat annokset tai pidempi hoito estää tai viivyttää kognitiivista heikkenemistä.

Kaikki Dian-TU:hun osallistuneet, joilla oli korkean riskin Alzheimerin geneettinen mutaatio, voivat osallistua jatkotutkimukseen riippumatta siitä, olivatko he saaneet gantenerumabia, toista lääkettä vai lumelääkettä tutkimuksen aikana. Koska kaikki laajennukseen osallistuneet saivat koelääkkeen, sisäistä kontrolliryhmää ei ollut. Sen sijaan tutkijat vertasivat laajennusosallistujia asiaan liittyvän Dian-havainnolla tunnetun tutkimuksen henkilöihin, jotka eivät olleet saaneet lääkehoitoa, ja lumelääkettä saaneisiin Dian-TU-osallistujiin, jotka eivät jatkaneet laajentamista.

Alun perin kolmeksi vuodeksi suunniteltu laajennus valmistui vuoden 2023 puolivälissä sen jälkeen, kun Roche/Genentech päätti lopettaa gantenerumabin kehittämisen marraskuussa 2022, kun tiedot heidän keskeisistä vaiheen 3 I ja II jatkotutkimuksista, joissa arvioitiin ganzerumabia ihmisillä, joilla oli varhaisen oireisen Alzheimerin taudin kliininen heikkeneminen, eivät hidastaneet. Keskimääräinen jatkotutkimuksen osallistuja oli ollut hoidossa 2,6 vuotta lopettamishetkellä.

Tämän tietojoukon analyysi osoitti, että aivojen amyloidiplakkien poistaminen vuosia ennen odotettuja oireita hidastaa oireita ja dementian etenemistä, vaikka tulokset olivat tilastollisesti merkitseviä vain oireista kärsineiden ja pisimpään hoitoa saaneiden ihmisten alaryhmälle. Osallistujaryhmällä, joka sai gantenerumabia vain laajennuksen aikana 2–3 vuoden ajan, koska he olivat saaneet toista lääkettä tai erilaista lumelääkettä alkuperäisen tutkimuksen aikana, ei edelleenkään ollut havaittavia vaikutuksia kognitiivisiin toimintoihin. Pisin hoidettu ryhmä oli saanut gantenerumabia keskimäärin kahdeksan vuoden ajan, mikä viittaa siihen, että vuosien hoito saattaa olla tarpeen ennen ehkäisyn aloittamista.

Pisin hoidetussa ryhmässä vaikutus oli voimakas: hoito puolitti oireiden kehittymisen riskin. Tämä pisimpään gantenerumabilla hoidetussa ryhmässä havaittu 50 %:n vaikutuksen koko on tulos laskelmasta, jossa ei oteta huomioon vain sitä, kuinka monelle ihmiselle kehittyi oireita, vaan myös sitä, milloin oireet ilmaantuvat kullekin osallistujalle verrattuna heidän odotettuun puhkeamisikään. Tämä tarkoittaa, että tehosteen koko voi muuttua ajan myötä. Jotkut osallistujista ovat odotettavissa olevan aloitusiän aikana. Mitä kauemmin ne kestävät ilman oireita, sitä suuremmaksi vaikutuksen koko tulee. Päinvastoin, joillekin, jotka ovat nyt terveitä, saattaa kehittyä oireita matkan varrella, mikä pienentää vaikutuksen kokoa.

Gantenerumabi ja muut anti-amyloidilääkkeet on yhdistetty sivuvaikutukseen, joka tunnetaan amyloidiin liittyvinä kuvantamishäiriöinä tai ariana. Poikkeavuudet ovat havaittavissa aivoskannauksilla, ja ne edustavat pieniä veripisteitä aivoissa tai paikallista aivojen turvotusta. Kliinisissä tutkimuksissa useimmat ARIA-tapaukset jäävät osallistujien huomaamatta (eli ne eivät osoita oireita) ja häviävät itsestään, mutta vähemmistö on vakavampia ja harvoin kuolemaan liittyy sivuvaikutus. Tässä tutkimuksessa ARIA-luvut olivat kolmanneksen korkeammat kuin alkuperäisessä kliinisessä tutkimuksessa (30 % vs. 19 %), mikä tutkijoiden mukaan johtuu laajennuksessa käytetyistä suuremmista annoksista. Kahdelle osallistujalle kehittyi niin vakava aria, että heiltä piti ottaa lääkitys pois, jolloin he toipuivat. Ei ollut hengenvaarallisia haittatapahtumia eikä kuolemantapauksia. Kaiken kaikkiaan gantenerumabin turvallisuusprofiili laajennuksessa oli samanlainen kuin alkuperäisessä tutkimuksessa ja muissa gantenerumabin kliinisissä tutkimuksissa, tutkijat sanoivat.

Vastatakseen kysymykseen siitä, kuinka kauan dementiaa voidaan viivyttää poistamalla amyloidi, Washu Medicine -pohjainen Knight Family Dian-Tu käynnisti Knight Family Dian-tu -amyloidinpoiston Alzheimerin järjestön alkuperäisellä rahoituksella. Gantenerumabin käytön lopettamisen jälkeen useimmat kansainvälisen avoimen laajennuksen osallistujat saavat lekanemabin, elintarvike- ja lääkeviraston hyväksymän amyloidilääkkeen, vuonna 2023 hidastaakseen Alzheimerin taudin oireista kärsivien ihmisten kognitiivista heikkenemistä. Laajennuskokeen tämän vaiheen tietoja ei ole vielä analysoitu. Washu Medicine -tutkijat ovat toimittaneet NIH:n apurahan, joka, jos se hyväksytään, rahoittaisi tutkimuksen loppuun saattamista. Tämä apuraha odottaa NIH:n tarkistusta.

Vaikka tutkimus rajoittui ihmisiin, joilla oli Alzheimerin taudin geneettisiä muotoja, jotka aiheuttavat varhaisen puhkeamisen, Bateman ja kollegat odottavat tutkimuksen tulosten vaikuttavan kaikkien Alzheimerin taudin muotojen ehkäisyyn ja hoitoon. Sekä varhainen että myöhäinen Alzheimerin tauti alkavat ilmaantua hitaasti aivoissa kaksi vuosikymmentä ennen muisti- ja ajatteluongelmia. Lisäksi kaikki näiden varhaisten Alzheimerin taudin mutaatioperheiden tutkimustulokset on toistettu myöhäisissä Alzheimerin taudin tutkimuksissa.

"Jos myöhään alkaneilla Alzheimerin taudin ehkäisytutkimuksilla on samanlaisia ​​​​tuloksia kuin Dian Tu -kokeissa, Alzheimerin taudin ehkäisy saattaa pian olla yleisväestölle", Bateman sanoi. "Olen nyt hyvin optimistinen siitä, että tämä voi olla ensimmäinen kliininen näyttö siitä, mikä voisi olla ehkäiseviä toimenpiteitä ihmisille, joilla on riski sairastua Alzheimerin tautiin. Jonain päivänä lykkäämme Alzheimerin taudin puhkeamista miljoonille."

Vaikka gantenerumabia ei enää kehitetä, muita amyloidilääkkeitä tutkitaan Alzheimerin taudin ehkäisylääkkeinä.

"Nämä jännittävät alustavat havainnot viittaavat vahvasti amyloidibeetan alentamisen mahdolliseen rooliin Alzheimerin taudin ehkäisyssä", sanoi Maria C. Carrillo, PhD, Alzheimer-yhdistyksen johtava tiedemies ja lääketieteelliset asiat. "Alzheimer-yhdistys odottaa suurella mielenkiinnolla tämän todella ennennäkemättömän ja uraauurtavan tutkimuksen kopioimista, laajentamista ja laajentamista, ja olemme tehneet merkittäviä investointeja varmistaaksemme, että nämä tärkeät tieteelliset kysymykset voidaan tutkia. Tämänkaltaiset löydöt osoittavat, miksi Alzheimerin ja kaikkien sairauksien, jotka estävät itsensä kasvamasta, laajentumasta ja laajentumasta, tutkimus on niin tärkeää."

Knight Family Dian-Tu arvioi Eli Lilly and Co:n valmistamia tutkittavia amyloidirenoottisia lääkkeitä primaarisessa ehkäisytutkimuksessa. Kuten Dian-Tu:n toissijaisessa ehkäisykokeessa, ensisijainen ehkäisykoe sisältää perheenjäseniä, jotka kantavat hallitsevia Alzheimerin taudin mutaatioita, mutta ensisijaisen ehkäisyn osallistujat ovat paljon nuorempia. Kokeeseen osallistuu 18-vuotiaita henkilöitä, joiden aivoissa on vain vähän tai ei ollenkaan havaittavia Alzheimerin tautiin liittyviä molekyylimuutoksia jopa 25 vuotta ennen dementiaoireiden odotettua alkamista, jotta voidaan selvittää, voiko oireelliseen Alzheimerin tautiin johtavien varhaisten molekyylimuutosten pysäyttäminen estää taudin yleistymisen.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,et ai. Pitkäaikaisen gantenerumabihoidon turvallisuus ja tehokkuus hallitsevasti periytyvässä Alzheimerin taudissa: monikeskusvaiheen 2/3 avoin laajennus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu Dian-TU-tutkimus. Lancet-neurologia. 19. maaliskuuta 2025.

Tämän tutkimuksen DIAN-TU-001-osa rahoitettiin National Institutes of Healthin kansallisen ikääntymisinstituutin apurahoilla (apurahanumerot U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH ja Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG67, R31627S ja R31627S R01AG053267-S2); Alzheimerin yhdistys; Eli Lilly and Company; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (Eli Lilly and Companyn kokonaan omistama tytäryhtiö); GHR-säätiö; anonyymi organisaatio; Cerveau Technologies; Cogstate ja Signant. Dian-tu on saanut rahoitusta myös Dian-tu Pharma Consortiumalta. Gantenerumabin avoimen laajentamisen hyväksyi Alzheimer-yhdistys ja F. Hoffman-Laroche Ltd. tukee.

Tämän artikkelin sisältö on yksinomaan tekijöiden vastuulla, eikä se välttämättä edusta National Institutes of Healthin (NIH) virallisia näkemyksiä.

Lähteet: