Un médicament expérimental semble prometteur pour réduire le risque de démence liée à la maladie d'Alzheimer

Un médicament expérimental semble prometteur pour réduire le risque de démence liée à la maladie d'Alzheimer

Un médicament expérimental semble réduire le risque de démence liée à la maladie d'Alzheimer chez les personnes qui doivent développer la maladie dans la trentaine, la quarantaine ou la cinquantaine, selon les résultats d'une étude menée par la famille Knight dans le cadre des essais du réseau Deliant Alzheimer (Dian-Tu) à la faculté de médecine de l'université de Washington à St. Louis. Les résultats suggèrent que - pour la première fois dans un essai clinique - un traitement précoce visant à éliminer les plaques amyloïdes du cerveau plusieurs années avant l'apparition des symptômes peut retarder l'apparition de la démence d'Alzheimer.

L'étude sera publiée le 19 marsLa neurologie du Lancet.

L'étude internationale a porté sur 73 personnes présentant des mutations génétiques héréditaires rares qui provoquent une surproduction d'amyloïde dans le cerveau et garantissent qu'elles développeront la maladie d'Alzheimer à un âge mûr. Pour un sous-groupe de 22 participants qui n'avaient aucun problème cognitif au début de l'étude et qui prenaient le médicament depuis le plus longtemps - une moyenne de huit ans - le traitement a réduit le risque de développer des symptômes d'essentiellement 100 % à environ 50 %. Cela ressort d’une première analyse des données, appuyée par plusieurs analyses de sensibilité.

Toutes les personnes participant à cette étude étaient destinées à développer la maladie d'Alzheimer, et certaines ne l'ont pas encore été. Nous ne savons pas encore combien de temps ils resteront sans symptômes – peut-être quelques années ou peut-être des décennies. Pour leur donner la meilleure chance de rester cognitivement normale, nous avons continué le traitement avec un autre anticorps anti-amyloïde dans l’espoir qu’ils ne développeront jamais de symptômes. Ce que nous savons, c'est qu'il est possible au moins de retarder l'apparition des symptômes de la maladie d'Alzheimer et de donner aux gens davantage d'années de vie en bonne santé. "

Randall J. Bateman, MD, auteur principal, Charles F. et Joanne Knight, professeur distingué de neurologie à Washu Medicine

Les résultats fournissent de nouvelles preuves à l'appui de l'hypothèse dite amyloïde de la maladie d'Alzheimer, qui suggère que la première étape sur la voie de la démence est l'accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau et que l'élimination de ces plaques ou le blocage de leur formation peut arrêter le développement des symptômes. Pour cette étude, Bateman et ses collègues ont évalué les effets d’un médicament anti-amyloïde expérimental afin de déterminer si le médicament pouvait prévenir le développement de la démence.

La population étudiée était composée de personnes initialement inscrites à Knight Family Dian-Tu-001, le premier essai de prévention de la maladie d'Alzheimer au monde, puis poursuivies dans une extension de l'essai au cours de laquelle elles ont reçu un médicament anti-amyloïde. Actuellement dirigée par Bateman et financée principalement par l'Association Alzheimer, la Fondation GHR et les National Institutes of Health (NIH), la Knight Family Dian-TU-001 a été lancée en 2012 pour évaluer les médicaments anti-amyloïdes comme thérapies préventives pour la maladie d'Alzheimer. Tous les participants à l'essai n'avaient pas de déclin cognitif, voire très léger, et avaient moins de 15 ans de l'âge prévu de la maladie d'Alzheimer, d'après des antécédents familiaux.

Lorsque l'étude a été achevée en 2020, Bateman et ses collègues ont rapporté que l'un des médicaments – le ganténérumab, fabriqué par Roche et sa filiale américaine Genentech – réduisait les niveaux d'amyloïde dans le cerveau et améliorait certaines mesures des protéines d'Alzheimer. Cependant, les chercheurs n’ont encore constaté aucune preuve d’un bénéfice cognitif, car le groupe sans symptômes – qu’ils prennent des médicaments ou un placebo – n’a pas diminué. Ces résultats mitigés dans le groupe asymptomatique ont incité les enquêteurs à lancer une extension ouverte afin que les chercheurs puissent étudier plus en profondeur les effets du ganténérumab et déterminer si des doses plus élevées ou un traitement plus long peuvent prévenir ou retarder le déclin cognitif.

Tous les participants à Dian-TU porteurs d'une mutation génétique à haut risque de la maladie d'Alzheimer étaient éligibles pour participer à l'étude de prolongation, qu'ils aient ou non reçu du ganténerumab, un autre médicament ou un placebo au cours de l'essai. Étant donné que tous les participants à l’expansion ont reçu le médicament expérimental, il n’y avait pas de groupe témoin interne. Au lieu de cela, les chercheurs ont comparé les participants à l'expansion avec des personnes participant à une étude connexe connue sous le nom d'observation Dian qui n'avaient pas reçu de traitement médicamenteux et avec des participants Dian-TU traités par placebo qui n'avaient pas poursuivi l'expansion.

Initialement prévue pour trois ans, l'expansion a été achevée à la mi-2023 suite à la décision de Roche/Genentech d'interrompre le développement du ganténérumab en novembre 2022 après que les données de leurs essais pivots de phase 3 de niveau I et II évaluant le ganzerumab chez les personnes atteintes d'une maladie d'Alzheimer symptomatique précoce n'ont pas réussi à ralentir le déclin clinique. Le participant moyen à l'étude de prolongation avait été traité pendant 2,6 ans au moment de la fin de l'étude.

L'analyse de cet ensemble de données a révélé que l'élimination des plaques amyloïdes cérébrales des années avant les symptômes attendus retarderait les symptômes et la progression de la démence, bien que les résultats n'étaient statistiquement significatifs que pour le sous-groupe de personnes présentant les symptômes et traitées pendant la période la plus longue. Pour le groupe de participants qui ont reçu du ganténerumab uniquement pendant l’extension de deux à trois ans parce qu’ils avaient reçu un autre médicament ou un autre placebo au cours de l’étude initiale, il n’y avait toujours aucun effet observable sur la fonction cognitive. Le groupe traité le plus longtemps avait reçu du ganténerumab pendant huit ans en moyenne, ce qui suggère que des années de traitement pourraient être nécessaires avant de commencer la prévention.

Dans le groupe traité le plus longtemps, l’effet a été fort : le traitement a réduit de moitié le risque de développer des symptômes. Cette taille d’effet de 50 % observée dans le groupe traité par ganténerumab pendant la période la plus longue est le résultat d’un calcul qui prend en compte non seulement le nombre de personnes ayant développé des symptômes, mais aussi le moment où les symptômes sont apparus pour chaque participant par rapport à leur âge prévu d’apparition. Cela signifie que l’ampleur de l’effet peut changer avec le temps. Certains participants ont l'âge prévu pour débuter. Plus ils restent longtemps sans symptômes, plus l’ampleur de l’effet devient importante. À l’inverse, certaines personnes actuellement en bonne santé peuvent développer des symptômes plus tard, réduisant ainsi l’ampleur de l’effet.

Le ganténerumab et d’autres médicaments anti-amyloïdes ont été associés à un effet secondaire connu sous le nom d’anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde, ou aria. Les anomalies sont détectables sur les scintigraphies cérébrales et représentent de minuscules taches de sang dans le cerveau ou un gonflement localisé du cerveau. Dans les essais cliniques, la plupart des cas d’ARIA passent inaperçus auprès des participants (c’est-à-dire qu’ils ne présentent aucun symptôme) et disparaissent d’eux-mêmes, mais une minorité sont plus graves et rarement des décès sont associés à cet effet secondaire. Dans cette étude, les taux d'ARIA étaient un tiers plus élevés que dans l'essai clinique initial (30 % contre 19 %), ce que les chercheurs attribuent aux doses plus élevées utilisées dans l'extension. Deux participants ont développé une aria si grave qu'ils ont dû arrêter de prendre le médicament, après quoi ils se sont rétablis. Il n’y a eu aucun événement indésirable potentiellement mortel ni aucun décès. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité du ganténérumab dans l’expansion était similaire à celui de l’étude originale et d’autres essais cliniques sur le ganténérumab, ont indiqué les chercheurs.

Pour répondre à la question de savoir combien de temps la démence peut être retardée en éliminant l'amyloïde, la Knight Family Dian-Tu, basée à Washu Medicine, a lancé l'élimination de l'amyloïde Knight Family Dian-tu avec un financement initial de l'Association Alzheimer. Depuis que le ganténerumab a été interrompu, la plupart des participants à l'expansion internationale ouverte recevront du lécanemab, un médicament anti-amyloïde approuvé par la Food and Drug Administration, en 2023 pour ralentir le déclin cognitif chez les personnes présentant des symptômes de la maladie d'Alzheimer. Les données de cette phase de l’essai d’extension n’ont pas encore été analysées. Les chercheurs de Washu Medicine ont soumis une subvention du NIH qui, si elle était approuvée, fournirait le financement nécessaire pour terminer l'essai. Cette subvention est en attente d'examen par le NIH.

Bien que l'étude se soit limitée aux personnes atteintes de formes génétiques de la maladie d'Alzheimer provoquant une apparition précoce, Bateman et ses collègues s'attendent à ce que les résultats de l'étude influencent les efforts de prévention et de traitement pour toutes les formes de la maladie d'Alzheimer. La maladie d'Alzheimer, précoce et tardive, commence à apparaître lentement dans le cerveau deux décennies avant les problèmes de mémoire et de réflexion. De plus, tous les résultats des études portant sur ces familles de mutations précoces de la maladie d'Alzheimer ont été reproduits dans des essais cliniques tardifs sur la maladie d'Alzheimer.

"Si les essais de prévention de la maladie d'Alzheimer à apparition tardive donnent des résultats similaires à ceux de Dian Tu, il pourrait bientôt y avoir une prévention de la maladie d'Alzheimer pour la population générale", a déclaré Bateman. "Je suis très optimiste maintenant que cela pourrait être la première preuve clinique de ce qui pourrait devenir des mesures préventives pour les personnes à risque de développer la maladie d'Alzheimer. Un jour, nous retarderons l'apparition de la maladie d'Alzheimer pour des millions de personnes."

Bien que le ganténerumab ne soit plus en développement, d'autres médicaments anti-amyloïdes sont étudiés comme médicaments préventifs contre la maladie d'Alzheimer.

« Ces résultats préliminaires passionnants suggèrent fortement le rôle potentiel de la réduction du bêta-amyloïde dans la prévention de la maladie d'Alzheimer », a déclaré Maria C. Carrillo, PhD, directrice scientifique et affaires médicales de l'Association Alzheimer. « L'Association Alzheimer attend avec impatience de reproduire, d'élargir et d'élargir cette recherche véritablement sans précédent et révolutionnaire, et nous avons investi de manière significative pour garantir que ces questions scientifiques importantes puissent être étudiées.

La famille Knight Dian-Tu évalue les médicaments amyloïdes-rénotiques expérimentaux fabriqués par Eli Lilly and Co. dans le cadre de l'étude de prévention primaire. Comme pour les essais de prévention secondaire Dian-Tu, l'essai de prévention primaire inclut des membres de la famille porteurs des mutations dominantes de la maladie d'Alzheimer, mais les participants à la prévention primaire sont beaucoup plus jeunes. L'essai inclut des personnes âgées de 18 ans qui présentent peu ou pas de changements moléculaires détectables liés à la maladie d'Alzheimer dans leur cerveau, jusqu'à 25 ans avant l'apparition prévue des symptômes de démence, afin de déterminer si l'arrêt des changements moléculaires précoces qui conduisent à la maladie d'Alzheimer symptomatique peut empêcher la maladie de devenir plus répandue.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,et autres. Sécurité et efficacité du traitement à long terme par le ganténerumab dans la maladie d'Alzheimer héréditaire dominante : une extension ouverte de l'essai Dian-TU multicentrique de phase 2/3, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. La neurologie du Lancet. 19 mars 2025.

La partie DIAN-TU-001 de cette étude a été financée par des subventions du National Institute on Aging des National Institutes of Health (numéros de subvention U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH et Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG053267, R01AG053267-S1 et R01AG053267-S2); l'Association Alzheimer; Eli Lilly et compagnie ; F. Hoffman-Laroche Ltée; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (une filiale en propriété exclusive d'Eli Lilly and Company) ; Fondation GHR ; une organisation anonyme; Cerveau Technologies; Cogstate et Signant. Le Dian-tu a également reçu un financement du Consortium Dian-tu Pharma. L'expansion ouverte du ganténerumab a été approuvée par l'Association Alzheimer et le soutien de F. Hoffman-Laroche Ltd.

Le contenu de cet article relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des National Institutes of Health (NIH).

Sources :