Eksperimentalni lijek obećava smanjenje rizika od demencije povezane s Alzheimerovom bolešću

Eksperimentalni lijek obećava smanjenje rizika od demencije povezane s Alzheimerovom bolešću

Čini se da eksperimentalni lijek smanjuje rizik od demencije povezane s Alzheimerovom bolešću kod ljudi koji moraju razviti bolest u svojim 30-ima, 40-ima ili 50-ima, prema rezultatima studije koju je provela obitelj Knight u Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Washington u St. Louisu na Medicinskom sveučilištu Washington. Rezultati sugeriraju da - po prvi put u kliničkom ispitivanju - rano liječenje za uklanjanje amiloidnih naslaga iz mozga mnogo godina prije pojave simptoma može odgoditi pojavu Alzheimerove demencije.

Studija će biti objavljena 19. ožujkaLancet neurologija.

Međunarodna studija obuhvatila je 73 osobe s rijetkim, nasljednim genetskim mutacijama koje uzrokuju prekomjernu proizvodnju amiloida u mozgu i jamče da će u srednjoj dobi razviti Alzheimerovu bolest. Za podskupinu od 22 sudionika koji nisu imali kognitivnih problema na početku studije i bili su na lijeku najdulje vrijeme - u prosjeku osam godina - liječenje je smanjilo rizik od razvoja simptoma sa praktički 100% na oko 50%. To proizlazi iz primarne analize podataka, potkrijepljene s nekoliko analiza osjetljivosti.

Svi u ovoj studiji bili su predodređeni da razviju Alzheimerovu bolest, a neki od njih još nisu. Još ne znamo koliko dugo će ostati bez simptoma - možda nekoliko godina ili možda desetljeća. Kako bismo im pružili najbolju priliku da ostanu kognitivno normalni, nastavili smo liječenje drugim anti-amiloidnim protutijelima u nadi da nikada neće razviti simptome. Ono što znamo jest da je moguće barem odgoditi pojavu simptoma Alzheimerove bolesti i omogućiti ljudima više godina zdravog života. “

Randall J. Bateman, MD, stariji autor, Charles F. i Joanne Knight, istaknuti profesor neurologije na Washu Medicine

Nalazi pružaju nove dokaze koji podržavaju takozvanu amiloidnu hipotezu Alzheimerove bolesti, koja sugerira da je prvi korak na putu prema demenciji nakupljanje amiloidnih naslaga u mozgu i da uklanjanje takvih naslaga ili blokiranje njihovog stvaranja može zaustaviti razvoj simptoma. Za ovu studiju Bateman i kolege procijenili su učinke eksperimentalnog lijeka protiv amiloida kako bi utvrdili može li lijek spriječiti razvoj demencije.

Ispitivana populacija sastojala se od ljudi koji su prvotno bili uključeni u Knight Family Dian-Tu-001, prvo ispitivanje prevencije Alzheimerove bolesti na svijetu, a zatim su nastavili u produžetku ispitivanja u kojem su primali lijek protiv amiloida. Obitelj Knight Dian-TU-001, koju trenutačno vodi Bateman i primarno financira Udruga za Alzheimerovu bolest, Zaklada GHR i Nacionalni instituti za zdravlje (NIH), pokrenuta je 2012. kako bi se ocijenili lijekovi protiv amiloida kao preventivne terapije za Alzheimerovu bolest. Svi sudionici u ispitivanju nisu imali do vrlo blagog kognitivnog pada i bili su unutar 15 godina od očekivane dobi od Alzheimerove bolesti počevši od obiteljske anamneze.

Kada je studija dovršena 2020., Bateman i kolege izvijestili su da je jedan od lijekova - gantenerumab, kojeg su proizveli Roche i njegova američka podružnica Genentech - smanjio razine amiloida u mozgu i poboljšao neke mjere proteina Alzheimerove bolesti. Međutim, istraživači još nisu vidjeli nikakve dokaze o kognitivnoj koristi, jer grupa bez simptoma - bez obzira jesu li bili na lijekovima ili placebu - nije opala. Ovi mješoviti rezultati u asimptomatskoj skupini potaknuli su istraživače da pokrenu otvoreno proširenje kako bi istraživači mogli dalje proučavati učinke gantenerumaba i odrediti mogu li veće doze ili dulje liječenje spriječiti ili odgoditi kognitivni pad.

Svi sudionici Dian-TU koji su nosili visokorizičnu genetsku mutaciju Alzheimerove bolesti ispunjavali su uvjete za ulazak u produžetak studije, bez obzira na to jesu li tijekom ispitivanja primali gantenerumab, drugi lijek ili placebo. Budući da su svi sudionici ekspanzije primali eksperimentalni lijek, nije postojala unutarnja kontrolna skupina. Umjesto toga, istraživači su usporedili sudionike ekspanzije s ljudima u srodnoj studiji poznatoj kao Dian observation koji nisu primili terapiju lijekovima i sa sudionicima Dian-TU liječenim placebom koji nisu nastavili s ekspanzijom.

Prvobitno planirano na tri godine, proširenje je dovršeno sredinom 2023. nakon odluke Roche/Genentecha da prekine razvoj gantenerumaba u studenom 2022. nakon što podaci iz njihovih ključnih ispitivanja faze 3 diplomiranih I i II kojima se procjenjuje ganzerumab kod ljudi s ranim simptomatskim Alzheimerovom bolešću nisu uspjeli usporiti kliničko opadanje. Prosječni sudionik u produženoj studiji bio je liječen 2,6 godina u trenutku prekida.

Analiza ovog skupa podataka pokazala je da će uklanjanje amiloidnih naslaga iz mozga nekoliko godina prije očekivanih simptoma odgoditi simptome i progresiju demencije, iako su rezultati bili statistički značajni samo za podskupinu ljudi sa simptomima i liječenih najdulje vrijeme. Za skupinu sudionika koji su primali gantenerumab samo tijekom proširenja tijekom dvije do tri godine jer su primali drugi lijek ili drugi placebo tijekom izvorne studije, još uvijek nije bilo vidljivih učinaka na kognitivnu funkciju. Skupina koja je najduže liječena primala je gantenerumab u prosjeku osam godina, što sugerira da bi godine liječenja mogle biti potrebne prije početka prevencije.

U skupini koja je najdulje liječena učinak je bio snažan: liječenje je prepolovilo rizik od razvoja simptoma. Ova veličina učinka od 50% primijećena u skupini koja je najdulje liječena gantenerumabom rezultat je izračuna koji uzima u obzir ne samo koliko je ljudi razvilo simptome, već i kada su se simptomi pojavili za svakog sudionika u usporedbi s njihovom očekivanom dobi početka. To znači da se veličina učinka može mijenjati tijekom vremena. Neki od sudionika su u očekivanoj dobi za početak. Što dulje prolaze bez simptoma, to je učinak veći. Nasuprot tome, neki koji su sada zdravi mogu kasnije razviti simptome, smanjujući veličinu učinka.

Gantenerumab i drugi lijekovi protiv amiloida povezani su s nuspojavom poznatom kao abnormalnosti slike povezane s amiloidom ili aria. Abnormalnosti se mogu otkriti na skeniranju mozga i predstavljaju malene mrlje krvi u mozgu ili lokalizirano oticanje mozga. U kliničkim ispitivanjima, većina slučajeva ARIA-e prođe nezapaženo od strane sudionika (to jest, oni ne pokazuju simptome) i nestaju sami od sebe, ali manjina je ozbiljnija i rijetko su smrti povezane s nuspojavama. U ovoj studiji, stope ARIA bile su za trećinu više nego u izvornom kliničkom ispitivanju (30% naspram 19%), što istraživači pripisuju višim dozama korištenim u proširenju. Dvoje sudionika razvilo je toliko jaku ariju da su morali prestati uzimati lijekove, nakon čega su se oporavili. Nije bilo po život opasnih nuspojava niti smrtnih slučajeva. Sve u svemu, sigurnosni profil gantenerumaba u ekspanziji bio je sličan onom u izvornoj studiji i drugim kliničkim ispitivanjima gantenerumaba, rekli su istraživači.

Kako bi odgovorili na pitanje koliko dugo se demencija može odgoditi uklanjanjem amiloida, Knight Family Dian-Tu iz Washu Medicine pokrenula je Knight Family Dian-tu Amyloid Removal uz početno financiranje Udruge za Alzheimerovu bolest. Budući da je gantenerumab ukinut, većina sudionika u međunarodnoj otvorenoj ekspanziji dobit će lekanemab, lijek protiv amiloida koji je odobrila Uprava za hranu i lijekove, 2023. godine za usporavanje kognitivnog pada kod ljudi sa simptomima Alzheimerove bolesti. Podaci iz ove faze produžetka ispitivanja još nisu analizirani. Istraživači Washu Medicine predali su potporu NIH-u koja bi, ako bude odobrena, osigurala sredstva za dovršetak ispitivanja. Ova potpora čeka reviziju NIH-a.

Iako je studija bila ograničena na ljude s genetskim oblicima Alzheimerove bolesti koji uzrokuju rani početak, Bateman i kolege očekuju da će rezultati studije utjecati na prevenciju i liječenje svih oblika Alzheimerove bolesti. I rana i kasna Alzheimerova bolest počinju se polako pojavljivati ​​u mozgu dva desetljeća prije problema s pamćenjem i razmišljanjem. Osim toga, svi rezultati studija iz ovih ranih obitelji mutacija Alzheimerove bolesti ponovljeni su u kasnim ispitivanjima Alzheimerove bolesti.

"Ako ispitivanja prevencije Alzheimerove bolesti s kasnim početkom budu imala slične rezultate kao ispitivanja Dian Tu, uskoro bi mogla postojati prevencija Alzheimerove bolesti za opću populaciju", rekao je Bateman. "Sada sam vrlo optimističan jer bi ovo mogao biti prvi klinički dokaz onoga što bi moglo postati preventivna mjera za ljude u riziku od Alzheimerove bolesti. Jednog ćemo dana odgoditi pojavu Alzheimerove bolesti za milijune."

Dok gantenerumab više nije u razvoju, drugi lijekovi protiv amiloida proučavaju se kao preventivni lijekovi za Alzheimerovu bolest.

“Ovi uzbudljivi preliminarni nalazi snažno upućuju na potencijalnu ulogu snižavanja amiloida beta u prevenciji Alzheimerove bolesti,” rekla je dr. Maria C. Carrillo, voditeljica znanosti i medicinskih poslova Udruge za Alzheimerovu bolest. "Udruga za Alzheimerovu bolest s velikim iščekivanjem iščekuje repliciranje, širenje i proširenje ovog doista neviđenog i revolucionarnog istraživanja, a mi smo značajno uložili u osiguranje da se ova važna znanstvena pitanja mogu istražiti. Ovakva otkrića ilustriraju zašto je toliko važno da istraživanje Alzheimerove bolesti i svih bolesti koje same sebe uskraćuju da rastu, šire se i šire."

Obitelj Knight Dian-Tu procjenjuje ispitivane amiloidno-renotične lijekove koje proizvodi Eli Lilly and Co. u studiji primarne prevencije. Kao i kod ispitivanja sekundarne prevencije Dian-Tu, ispitivanje primarne prevencije uključuje članove obitelji koji nose dominantne Alzheimerove mutacije, ali su sudionici primarne prevencije mnogo mlađi. Ispitivanje uključuje ljude u dobi od 18 godina koji imaju malo ili nimalo vidljivih molekularnih promjena povezanih s Alzheimerovom bolešću u mozgu, do 25 godina prije očekivanog početka simptoma demencije, kako bi se utvrdilo može li zaustavljanje ranih molekularnih promjena koje dovode do simptomatske Alzheimerove bolesti spriječiti da bolest postane prevalentnija.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,et al. Sigurnost i učinkovitost dugotrajnog liječenja gantenerumabom u dominantno nasljednoj Alzheimerovoj bolesti: otvoreno proširenje multicentrične faze 2/3, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje Dian-TU. Lancet neurologija. 19. ožujka 2025.

Dio ove studije DIAN-TU-001 financiran je grantovima Nacionalnog instituta za starenje Nacionalnog instituta za zdravlje (brojevi grantova U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH i partnerstvo za ubrzavanje lijekova), R01AG046179, R01AG053267, R01AG053267-S1 i R01AG053267-S2); Udruga za Alzheimerovu bolest; Eli Lilly i društvo; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (podružnica u potpunom vlasništvu Eli Lilly and Company); Zaklada GHR; anonimna organizacija; Cerveau Technologies; Cogstate i Signant. Dian-tu je također dobio sredstva od konzorcija Dian-tu Pharma. Otvorenu ekspanziju gantenerumaba odobrila je Udruga za Alzheimerovu bolest i podrška F. Hoffman-Laroche Ltd.

Sadržaj ovog članka isključiva je odgovornost autora i ne predstavlja nužno službena stajališta Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH).

Izvori: