A kísérleti gyógyszer ígéretet mutat az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó demencia kockázatának csökkentésére

A kísérleti gyógyszer ígéretet mutat az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó demencia kockázatának csökkentésére

Úgy tűnik, hogy egy kísérleti gyógyszer csökkenti az Alzheimer-kórral összefüggő demencia kockázatát azoknál az embereknél, akiknél a betegség a 30-as, 40-es vagy 50-es éveikben alakul ki – derül ki a Knight család által a Washingtoni Orvostudományi Egyetem St. Louis-i Egyetem Orvostudományi Karának Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) vizsgálatából. Az eredmények azt sugallják, hogy – egy klinikai vizsgálatban először – a korai kezelés az amiloid plakkok eltávolítására az agyból sok évvel a tünetek megjelenése előtt késleltetheti az Alzheimer-kóros demencia kialakulását.

A tanulmány március 19-én jelenik megA Lancet neurológia.

A nemzetközi vizsgálatban 73 olyan ritka, öröklött genetikai mutációban szenvedő ember vett részt, akik az amiloid túltermelését okozzák az agyban, és garantálják, hogy középkorukban Alzheimer-kórban szenvednek. Egy 22 résztvevőből álló alcsoport esetében, akiknek a vizsgálat kezdetén nem voltak kognitív problémái, és a leghosszabb ideig – átlagosan nyolc évig – szedték a gyógyszert, a kezelés lényegében 100%-ról körülbelül 50%-ra csökkentette a tünetek kialakulásának kockázatát. Ez az adatok elsődleges elemzéséből derül ki, amelyet számos érzékenységi elemzés is alátámaszt.

Ebben a tanulmányban mindenki Alzheimer-kórt akart kifejteni, és néhányan még nem. Még nem tudjuk, meddig maradnak tünetmentesek – talán néhány évig, esetleg évtizedig. Annak érdekében, hogy a lehető legjobb lehetőséget biztosítsuk számukra, hogy kognitívan normálisak maradjanak, folytattuk a kezelést egy másik anti-amiloid antitesttel abban a reményben, hogy soha nem fognak tüneteket kifejteni. Amit tudunk, az az, hogy legalább késleltethető az Alzheimer-kór tüneteinek megjelenése, és több év egészséges életet biztosíthat az embereknek. "

Randall J. Bateman, MD, vezető szerző, Charles F. és Joanne Knight, a Washu Medicine neves neurológiai professzora

Az eredmények új bizonyítékot szolgáltatnak az Alzheimer-kór úgynevezett amiloid-hipotézisének alátámasztására, amely azt sugallja, hogy a demencia felé vezető úton az első lépés az amiloid plakkok felhalmozódása az agyban, és az ilyen plakkok eltávolítása vagy képződésük gátlása megállíthatja a tünetek kialakulását. Ehhez a tanulmányhoz Bateman és munkatársai egy kísérleti anti-amiloid gyógyszer hatásait értékelték annak megállapítására, hogy a gyógyszer képes-e megakadályozni a demencia kialakulását.

A vizsgálati populáció olyan emberekből állt, akik eredetileg beiratkoztak a Knight Family Dian-Tu-001-be, a világ első Alzheimer-kór megelőzésére irányuló kísérletébe, majd folytatták a vizsgálat kiterjesztését, amelyben amiloidellenes gyógyszert kaptak. A jelenleg Bateman vezette, és elsősorban az Alzheimer-szövetség, a GHR Alapítvány és a National Institutes of Health (NIH) által finanszírozott Knight Family Dian-TU-001 2012-ben indult útjára, hogy értékelje az anti-amiloid gyógyszereket, mint az Alzheimer-kór megelőző terápiáit. A kísérletben részt vevők mindegyike nem szenvedett nagyon enyhe kognitív hanyatlást, és a családi anamnézis alapján az Alzheimer-kór várható életkorához képest 15 éven belül volt.

Amikor a tanulmány 2020-ban befejeződött, Bateman és munkatársai arról számoltak be, hogy az egyik gyógyszer – a Roche és egyesült államokbeli leányvállalata, a Genentech által gyártott gantenerumab – csökkentette az agy amiloidszintjét, és javított az Alzheimer-fehérjék bizonyos mértékén. A kutatók azonban még nem láttak bizonyítékot a kognitív előnyökre, mivel a tünetek nélküli csoport - függetlenül attól, hogy gyógyszert vagy placebót szedtek - nem csökkent. Ezek a vegyes eredmények a tünetmentes csoportban arra késztették a kutatókat, hogy elindítsanak egy nyílt kiterjesztést, hogy a kutatók tovább tanulmányozhassák a gantenerumab hatásait, és megállapíthassák, hogy a magasabb dózisok vagy a hosszabb kezelés megakadályozhatja-e vagy késlelteti-e a kognitív hanyatlást.

A Dian-TU összes résztvevője, aki nagy kockázatú Alzheimer-kór genetikai mutációt hordozott, részt vehetett a kiterjesztett vizsgálatban, függetlenül attól, hogy gantenerumabot, más gyógyszert vagy placebót kapott a vizsgálat során. Mivel a bővítés minden résztvevője megkapta a kísérleti gyógyszert, nem volt belső kontrollcsoport. Ehelyett a kutatók összehasonlították a bővítésben részt vevőket a Dian-megfigyelés néven ismert kapcsolódó vizsgálatban olyanokkal, akik nem részesültek gyógyszeres kezelésben, illetve placebóval kezelt Dian-TU résztvevőkkel, akik nem folytatták a bővítést.

Az eredetileg három évre tervezett terjeszkedés 2023 közepén fejeződött be, miután a Roche/Genentech 2022 novemberében úgy döntött, hogy leállítja a gantenerumab fejlesztését, miután a 3. fázisú, I. és II. fázisú tanulmányaik, amelyekben a ganzerumab hatását korai tünetekkel járó Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél értékelték, nem lassították le. A kiterjesztett vizsgálat átlagos résztvevőjét 2,6 évig kezelték a befejezés időpontjában.

Ennek az adathalmaznak az elemzése azt találta, hogy az agyi amiloid plakkok évekkel a várt tünetek előtt történő eltávolítása késlelteti a tüneteket és a demencia progresszióját, bár az eredmények csak a tünetekkel rendelkező és a leghosszabb ideig kezelt emberek alcsoportjában voltak statisztikailag szignifikánsak. A résztvevők azon csoportja esetében, akik csak a két-három évig tartó bővítés során kaptak gantenerumabot, mert az eredeti vizsgálat során más gyógyszert vagy más placebót kaptak, továbbra sem volt megfigyelhető hatás a kognitív funkciókra. A leghosszabb ideig kezelt csoport átlagosan nyolc évig kapott gantenerumabot, ami arra utal, hogy több éves kezelésre lehet szükség a megelőzés megkezdése előtt.

A leghosszabb ideig kezelt csoportban a hatás erős volt: a kezelés felére csökkentette a tünetek kialakulásának kockázatát. Ez a leghosszabb ideig gantenerumabbal kezelt csoportban megfigyelt 50%-os hatás mértéke egy olyan számítás eredménye, amely nemcsak azt veszi figyelembe, hogy hány embernél jelentkeztek a tünetek, hanem azt is, hogy az egyes résztvevőknél mikor jelentkeztek a tünetek a várható megjelenési életkorukhoz képest. Ez azt jelenti, hogy a hatás mérete idővel változhat. A résztvevők egy része a várható kezdő életkorban van. Minél tovább tartanak tünetek nélkül, annál nagyobb lesz a hatás mértéke. Ezzel szemben néhányan, akik most egészségesek, tüneteket okozhatnak, ami csökkenti a hatás mértékét.

A gantenerumabot és más amiloidellenes gyógyszereket az amiloidhoz kapcsolódó képalkotó rendellenességek vagy ária néven ismert mellékhatással hozták összefüggésbe. A rendellenességek agyi szkenneléseken észlelhetők, és apró vérfoltokat jelentenek az agyban vagy az agy helyi duzzanatát. A klinikai vizsgálatok során az ARIA legtöbb esetét a résztvevők nem veszik észre (azaz nem mutatnak tüneteket), és maguktól megszűnnek, de kisebb részük súlyosabb, és ritkán halálozás társul a mellékhatással. Ebben a tanulmányban az ARIA-arányok harmadával magasabbak voltak, mint az eredeti klinikai vizsgálatban (30% versus 19%), amit a kutatók a bővítéshez használt magasabb dózisoknak tulajdonítanak. Két résztvevőnél olyan súlyos ária alakult ki, hogy le kellett venni a gyógyszert, ekkor felépültek. Nem volt életveszélyes nemkívánatos esemény és haláleset sem. Összességében a gantenerumab biztonsági profilja az expanzió során hasonló volt az eredeti tanulmányban és a gantenerumab más klinikai vizsgálataiban tapasztaltakhoz, mondták a kutatók.

Annak a kérdésnek a megválaszolása érdekében, hogy mennyi ideig késleltethető a demencia az amiloid eltávolításával, a Washu Medicine-alapú Knight Family Dian-Tu elindította a Knight Family Dian-tu amiloid eltávolítását az Alzheimer-szövetség kezdeti finanszírozásával. A gantenerumab leállítása óta a nemzetközi nyílt terjeszkedés legtöbb résztvevője a lecanemabot, az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság által jóváhagyott amiloidellenes gyógyszert kap 2023-ban, hogy lassítsa az Alzheimer-kór tüneteit mutató emberek kognitív hanyatlását. A kiterjesztett kísérlet ezen szakaszából származó adatokat még nem elemezték. A Washu Medicine kutatói benyújtottak egy NIH-támogatást, amely jóváhagyás esetén finanszírozást biztosít a vizsgálat befejezéséhez. Ez a támogatás az NIH felülvizsgálatára vár.

Míg a vizsgálat az Alzheimer-kór korai megjelenését okozó genetikai formáiban szenvedőkre korlátozódott, Bateman és munkatársai azt várják, hogy a tanulmány eredményei befolyásolják az Alzheimer-kór minden formája esetén végzett megelőzési és kezelési erőfeszítéseket. Mind a korai, mind a késői Alzheimer-kór lassan kezd megjelenni az agyban, két évtizeddel a memória- és gondolkodási problémák előtt. Ezenkívül az Alzheimer-kór korai mutációs családjaiból származó összes vizsgálati eredményt megismételték az Alzheimer-kór késői vizsgálataiban.

"Ha a későn kezdődő Alzheimer-prevenciós kísérletek hasonló eredményekkel járnak, mint a Dian Tu-kísérletek, hamarosan elérhető lesz az Alzheimer-kór megelőzése a lakosság körében" - mondta Bateman. "Nagyon optimista vagyok most, hogy ez lehet az első klinikai bizonyíték arra vonatkozóan, hogy mi lehet az Alzheimer-kór kockázatának kitett emberek megelőző intézkedése. Egy napon milliók számára késleltetjük az Alzheimer-kór kialakulását."

Míg a gantenerumabot már nem fejlesztik, más anti-amiloid gyógyszereket tanulmányoznak az Alzheimer-kór megelőzésére szolgáló gyógyszerekként.

"Ezek az izgalmas előzetes eredmények erősen arra utalnak, hogy a béta-amiloid csökkentésének potenciális szerepe lehet az Alzheimer-kór megelőzésében" - mondta Maria C. Carrillo, PhD, az Alzheimer-szövetség tudományos és orvosi ügyekért felelős vezetője. "Az Alzheimer Egyesület nagy várakozással tekint ennek a valóban példátlan és úttörő kutatásnak a megismétlésére, kiterjesztésére és kiterjesztésére, és jelentős befektetést tettünk annak biztosítására, hogy ezeket a fontos tudományos kérdéseket ki lehessen vizsgálni. Az ehhez hasonló felfedezések jól illusztrálják, miért olyan fontos az Alzheimer-kór és minden olyan betegség kutatása, amelyek megtagadják a növekedést, terjeszkedést és terjeszkedést."

A Dian-Tu lovagcsalád az Eli Lilly és Co. által gyártott amiloid-renotikus gyógyszereket értékeli az elsődleges prevenciós vizsgálatban. A Dian-Tu másodlagos prevenciós kísérletekhez hasonlóan az elsődleges prevenciós kísérletben is olyan családtagok vesznek részt, akik a domináns Alzheimer-mutációt hordozzák, de az elsődleges prevenciós résztvevők sokkal fiatalabbak. A kísérletben olyan 18 éves embereket vonnak be, akiknek alig vagy egyáltalán nincs kimutatható Alzheimer-kórral kapcsolatos molekuláris elváltozása az agyukban, legfeljebb 25 évvel a demencia tüneteinek várható megjelenése előtt, hogy megállapítsák, hogy a tünetekkel járó Alzheimer-kórhoz vezető korai molekuláris változások megállítása megakadályozhatja-e a betegség elterjedését.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,et al. A hosszú távú gantenerumab-kezelés biztonsága és hatékonysága dominánsan öröklött Alzheimer-kórban: a multicentrikus fázis 2/3 nyílt kiterjesztése, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos Dian-TU vizsgálat. A Lancet neurológia. 2025. március 19.

Ennek a tanulmánynak a DIAN-TU-001 részét az Országos Egészségügyi Intézet (National Institutes of Health's National Institute on Aging) támogatásaiból finanszírozták (támogatási számok: U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH és Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG67, R30627, R30627, R30627S R01AG053267-S2); az Alzheimer Egyesület; Eli Lilly és Társulat; F. Hoffman-Laroche Kft.; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (az Eli Lilly and Company 100%-os tulajdonában lévő leányvállalat); GHR Alapítvány; névtelen szervezet; Cerveau Technologies; Cogstate és Signant. A Dian-tu a Dian-tu Pharma Konzorciumtól is kapott támogatást. A gantenerumab nyílt címkével történő kiterjesztését az Alzheimer Szövetség és az F. Hoffman-Laroche Ltd. támogatja.

A cikk tartalma kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül képviseli a National Institutes of Health (NIH) hivatalos álláspontját.

Források: