Un farmaco sperimentale sembra promettente nel ridurre il rischio di demenza correlata all'Alzheimer

Un farmaco sperimentale sembra promettente nel ridurre il rischio di demenza correlata all'Alzheimer

Un farmaco sperimentale sembra ridurre il rischio di demenza correlata all'Alzheimer nelle persone che devono sviluppare la malattia tra i 30, i 40 o i 50 anni, secondo i risultati di uno studio condotto dalla famiglia Knight nel Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) presso la Washington University School of Medicine di St. Louis presso la Washington University of Medicine. I risultati suggeriscono che, per la prima volta in uno studio clinico, un trattamento precoce per rimuovere le placche amiloidi dal cervello molti anni prima che compaiano i sintomi può ritardare l'insorgenza della demenza di Alzheimer.

Lo studio sarà pubblicato il 19 marzoLa Neurologia Lancetta.

Lo studio internazionale ha coinvolto 73 persone con rare mutazioni genetiche ereditarie che causano la sovrapproduzione di amiloide nel cervello e garantiscono che svilupperanno la malattia di Alzheimer nella mezza età. Per un sottogruppo di 22 partecipanti che non avevano problemi cognitivi all’inizio dello studio e assumevano il farmaco da più tempo – una media di otto anni – il trattamento ha ridotto il rischio di sviluppare sintomi essenzialmente dal 100% a circa il 50%. Ciò emerge da un’analisi primaria dei dati, supportata da diverse analisi di sensitività.

Tutti i partecipanti a questo studio erano destinati a sviluppare la malattia di Alzheimer, e alcuni di loro non l'hanno ancora fatto. Non sappiamo ancora per quanto tempo rimarranno privi di sintomi, forse qualche anno o forse decenni. Per dare loro la migliore opportunità di rimanere cognitivamente normali, abbiamo continuato il trattamento con un altro anticorpo anti-amiloide nella speranza che non sviluppassero mai sintomi. Quello che sappiamo è che è possibile almeno ritardare la comparsa dei sintomi della malattia di Alzheimer e garantire alle persone più anni di vita sana. “

Randall J. Bateman, MD, autore senior, Charles F. e Joanne Knight Distinguished Professor di Neurologia presso Washu Medicine

I risultati forniscono nuove prove a sostegno della cosiddetta ipotesi amiloide del morbo di Alzheimer, la quale suggerisce che il primo passo sulla strada verso la demenza è l'accumulo di placche amiloidi nel cervello e che la rimozione di tali placche o il blocco della loro formazione può impedire lo sviluppo dei sintomi. Per questo studio, Bateman e colleghi hanno valutato gli effetti di un farmaco anti-amiloide sperimentale per determinare se il farmaco potrebbe prevenire lo sviluppo della demenza.

La popolazione dello studio era composta da persone originariamente arruolate nel Knight Family Dian-Tu-001, il primo studio al mondo sulla prevenzione dell'Alzheimer, e poi proseguite con un'estensione dello studio in cui hanno ricevuto un farmaco anti-amiloide. Attualmente guidato da Bateman e finanziato principalmente dall'Alzheimer's Association, dalla GHR Foundation e dal National Institutes of Health (NIH), il Knight Family Dian-TU-001 è stato lanciato nel 2012 per valutare i farmaci anti-amiloide come terapie preventive per la malattia di Alzheimer. Tutti i partecipanti allo studio non presentavano un declino cognitivo molto lieve ed erano entro 15 anni dall'età prevista per la malattia di Alzheimer, a partire da una storia familiare.

Quando lo studio è stato completato nel 2020, Bateman e colleghi hanno riferito che uno dei farmaci - gantenerumab, prodotto da Roche e dalla sua controllata statunitense Genentech - ha ridotto i livelli di amiloide nel cervello e ha migliorato alcune misurazioni delle proteine ​​dell'Alzheimer. Tuttavia, i ricercatori non hanno ancora riscontrato alcuna prova di beneficio cognitivo, poiché il gruppo senza sintomi, indipendentemente dal fatto che assumessero farmaci o placebo, non ha subito un calo. Questi risultati contrastanti nel gruppo asintomatico hanno spinto i ricercatori a lanciare un’estensione in aperto in modo che i ricercatori potessero studiare ulteriormente gli effetti di gantenerumab e determinare se dosi più elevate o un trattamento più lungo possono prevenire o ritardare il declino cognitivo.

Tutti i partecipanti al Dian-TU portatori di una mutazione genetica di Alzheimer ad alto rischio erano idonei a partecipare allo studio di estensione, indipendentemente dal fatto che avessero ricevuto gantenerumab, un altro farmaco o un placebo durante lo studio. Poiché tutti i partecipanti all’espansione hanno ricevuto il farmaco sperimentale, non esisteva un gruppo di controllo interno. Invece, i ricercatori hanno confrontato i partecipanti all’espansione con le persone in uno studio correlato noto come osservazione Dian che non avevano ricevuto un trattamento farmacologico e con i partecipanti Dian-TU trattati con placebo che non avevano continuato nell’espansione.

Originariamente pianificato per tre anni, l'espansione è stata completata a metà del 2023 in seguito alla decisione di Roche/Genentech di interrompere lo sviluppo di gantenerumab nel novembre 2022 dopo che i dati dei loro studi pilota di Fase 3 graduate I e II che hanno valutato ganzerumab in persone con malattia di Alzheimer sintomatica iniziale non sono riusciti a rallentare il declino clinico. Il partecipante medio allo studio di estensione era stato trattato per 2,6 anni al momento della conclusione.

L’analisi di questo set di dati ha rilevato che la rimozione delle placche amiloidi cerebrali anni prima dei sintomi attesi ritarderà i sintomi e la progressione della demenza, sebbene i risultati fossero statisticamente significativi solo per il sottogruppo di persone con i sintomi e trattate per il periodo di tempo più lungo. Per il gruppo di partecipanti che hanno ricevuto gantenerumab solo durante l'espansione per due o tre anni perché avevano ricevuto un altro farmaco o un placebo diverso durante lo studio originale, non sono stati ancora osservati effetti osservabili sulla funzione cognitiva. Il gruppo trattato più a lungo aveva ricevuto gantenerumab per una media di otto anni, suggerendo che potrebbero essere necessari anni di trattamento prima di iniziare la prevenzione.

Nel gruppo trattato per più tempo, l’effetto è stato forte: il trattamento ha ridotto della metà il rischio di sviluppare sintomi. Questa dimensione dell’effetto del 50% osservata nel gruppo trattato con gantenerumab per il tempo più lungo è il risultato di un calcolo che tiene conto non solo di quante persone hanno sviluppato i sintomi, ma anche di quando sono comparsi i sintomi per ciascun partecipante rispetto all’età prevista di insorgenza. Ciò significa che la dimensione dell’effetto potrebbe cambiare nel tempo. Alcuni dei partecipanti hanno raggiunto l'età prevista per l'inizio. Più a lungo rimangono senza sintomi, maggiore diventa la dimensione dell’effetto. Al contrario, alcuni che ora sono in buona salute potrebbero sviluppare sintomi in futuro, riducendo la portata dell’effetto.

Gantenerumab e altri farmaci anti-amiloide sono stati associati a un effetto collaterale noto come anomalie dell'imaging correlate all'amiloide o aria. Le anomalie sono rilevabili sulle scansioni cerebrali e rappresentano minuscole macchie di sangue nel cervello o gonfiore localizzato del cervello. Negli studi clinici, la maggior parte dei casi di ARIA passano inosservati ai partecipanti (cioè non mostrano sintomi) e si risolvono da soli, ma una minoranza è più grave e raramente i decessi sono associati all'effetto collaterale. In questo studio, i tassi di ARIA erano un terzo più alti rispetto allo studio clinico originale (30% contro 19%), cosa che i ricercatori attribuiscono alle dosi più elevate utilizzate nell’espansione. Due partecipanti hanno sviluppato un'aria così grave che è stato necessario sospendere il farmaco e a quel punto si sono ripresi. Non si sono verificati eventi avversi potenzialmente letali e nessun decesso. Nel complesso, il profilo di sicurezza di gantenerumab nell'espansione era simile a quello dello studio originale e di altri studi clinici su gantenerumab, hanno affermato i ricercatori.

Per rispondere alla domanda su quanto tempo la demenza può essere ritardata rimuovendo l'amiloide, la Knight Family Dian-Tu, con sede a Washu Medicine, ha lanciato la Knight Family Dian-tu Amyloid Removal con il finanziamento iniziale dell'Associazione Alzheimer. Da quando il gantenerumab è stato interrotto, la maggior parte dei partecipanti all'espansione internazionale in aperto riceveranno lecanemab, un farmaco antiamiloide approvato dalla Food and Drug Administration, nel 2023 per rallentare il declino cognitivo nelle persone con sintomi del morbo di Alzheimer. I dati di questa fase dello studio di estensione non sono ancora stati analizzati. I ricercatori di Washu Medicine hanno presentato una sovvenzione NIH che, se approvata, fornirebbe finanziamenti per completare la sperimentazione. Questa sovvenzione è in attesa di revisione NIH.

Sebbene lo studio fosse limitato alle persone con forme genetiche di Alzheimer che causano un'esordio precoce, Bateman e colleghi si aspettano che i risultati dello studio influenzeranno gli sforzi di prevenzione e trattamento per tutte le forme di Alzheimer. Sia la malattia di Alzheimer precoce che quella tardiva iniziano a comparire lentamente nel cervello due decenni prima dei problemi di memoria e di pensiero. Inoltre, tutti i risultati degli studi su queste famiglie di mutazioni precoci della malattia di Alzheimer sono stati replicati negli studi sulla malattia di Alzheimer tardiva.

"Se gli studi sulla prevenzione dell'Alzheimer a esordio tardivo avessero risultati simili a quelli degli studi Dian Tu, presto potrebbe esserci la prevenzione dell'Alzheimer per la popolazione generale", ha detto Bateman. "Sono molto ottimista ora che questa potrebbe essere la prima prova clinica di quelle che potrebbero diventare misure preventive per le persone a rischio di Alzheimer. Un giorno ritarderemo l'insorgenza della malattia per milioni di persone".

Mentre il gantenerumab non è più in fase di sviluppo, altri farmaci anti-amiloide vengono studiati come farmaci preventivi per l'Alzheimer.

"Questi entusiasmanti risultati preliminari suggeriscono fortemente il potenziale ruolo dell'abbassamento della beta-amiloide nella prevenzione della malattia di Alzheimer", ha affermato Maria C. Carrillo, PhD, responsabile scientifico e affari medici dell'Alzheimer's Association. "L'Associazione Alzheimer attende con grande impazienza di replicare, espandere ed espandere questa ricerca davvero senza precedenti e innovativa, e abbiamo fatto un investimento significativo per garantire che queste importanti questioni scientifiche possano essere studiate. Scoperte come queste illustrano perché è così importante per la ricerca sull'Alzheimer e su tutte le malattie che negano a se stesse di crescere, espandersi ed espandersi."

La Knight Family Dian-Tu valuta i farmaci sperimentali amiloide-renotici prodotti da Eli Lilly and Co. nello studio di prevenzione primaria. Come per gli studi di prevenzione secondaria Dian-Tu, lo studio di prevenzione primaria include membri della famiglia portatori delle mutazioni dominanti dell'Alzheimer, ma i partecipanti alla prevenzione primaria sono molto più giovani. Lo studio include persone di 18 anni che hanno pochi o nessun cambiamento molecolare correlato all'Alzheimer rilevabile nel cervello, fino a 25 anni prima della prevista insorgenza dei sintomi della demenza, per determinare se l'arresto dei cambiamenti molecolari precoci che portano all'Alzheimer sintomatico può impedire alla malattia di diventare più diffusa.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,et al. Sicurezza ed efficacia del trattamento a lungo termine con gantenerumab nella malattia di Alzheimer a ereditarietà dominante: un'estensione in aperto dello studio multicentrico di fase 2/3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo Dian-TU. La Neurologia Lancetta. 19 marzo 2025.

La parte DIAN-TU-001 di questo studio è stata finanziata da sovvenzioni del National Institute on Aging del National Institutes of Health (numeri di sovvenzione U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH e Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG053267, R01AG053267-S1 e R01AG053267-S2); l'Associazione Alzheimer; Eli Lilly e compagnia; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthusiast Radiopharmaceuticals (una consociata interamente controllata da Eli Lilly and Company); Fondazione GHR; un'organizzazione anonima; Tecnologie Cerveau; Cogstate e Signant. Il Dian-tu ha ricevuto finanziamenti anche dal Consorzio Dian-tu Pharma. L'espansione in aperto di gantenerumab è stata approvata dall'Alzheimer Association e dalla F. Hoffman-Laroche Ltd..

I contenuti di questo articolo sono di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresentano necessariamente le opinioni ufficiali del National Institutes of Health (NIH).

Fonti: