Eksperimentālās zāles liecina par solījumu samazināt ar Alcheimera slimību saistītas demences risku

Eksperimentālās zāles liecina par solījumu samazināt ar Alcheimera slimību saistītas demences risku

Šķiet, ka eksperimentālas zāles samazina ar Alcheimera slimību saistītas demences risku cilvēkiem, kuriem slimība jāsāk 30, 40 vai 50 gadu vecumā, liecina Knight ģimenes veiktā pētījuma rezultāti Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) Vašingtonas Universitātes Medicīnas skolā Sentluisā Vašingtonas Medicīnas universitātē. Rezultāti liecina, ka pirmo reizi klīniskajā pētījumā agrīna ārstēšana, lai noņemtu amiloīda plāksnes no smadzenēm daudzus gadus pirms simptomu parādīšanās, var aizkavēt Alcheimera demences rašanos.

Pētījums tiks publicēts 19. martāLancetu neiroloģija.

Starptautiskajā pētījumā piedalījās 73 cilvēki ar retām, iedzimtām ģenētiskām mutācijām, kas izraisa amiloīda pārprodukciju smadzenēs un garantē, ka viņiem pusmūžā attīstīsies Alcheimera slimība. Apakšgrupai, kurā bija 22 dalībnieki, kuriem pētījuma sākumā nebija kognitīvu problēmu un kuri lietoja zāles visilgāk – vidēji astoņus gadus –, ārstēšana samazināja simptomu attīstības risku no būtībā 100% līdz aptuveni 50%. Tas izriet no primārās datu analīzes, ko atbalsta vairākas jutīguma analīzes.

Ikvienam šajā pētījumā bija paredzēts attīstīt Alcheimera slimību, un daži no viņiem vēl nav saslimuši. Mēs vēl nezinām, cik ilgi tie paliks bez simptomiem - varbūt dažus gadus vai varbūt gadu desmitus. Lai sniegtu viņiem vislabāko iespēju saglabāt kognitīvi normālu stāvokli, mēs turpinājām ārstēšanu ar citu anti-amiloido antivielu, cerot, ka viņiem nekad neattīstīsies simptomi. Mēs zinām, ka ir iespējams vismaz aizkavēt Alcheimera slimības simptomu rašanos un dot cilvēkiem vairāk veselīgas dzīves gadu. "

Rendāls J. Betmens, MD, vecākais autors, Čārlzs F. un Džoanna Naita izcilie neiroloģijas profesori Vašingtonas medicīnā

Rezultāti sniedz jaunus pierādījumus, kas apstiprina tā saukto Alcheimera slimības amiloīda hipotēzi, kas liecina, ka pirmais solis ceļā uz demenci ir amiloīda plāksnīšu uzkrāšanās smadzenēs un ka šādu aplikumu noņemšana vai to veidošanās bloķēšana var apturēt simptomu attīstību. Šajā pētījumā Betmens un kolēģi novērtēja eksperimentālas anti-amiloīda zāles ietekmi, lai noteiktu, vai zāles var novērst demences attīstību.

Pētījuma populācija sastāvēja no cilvēkiem, kuri sākotnēji piedalījās Knight Family Dian-Tu-001, pasaulē pirmajā Alcheimera slimības profilakses pētījumā, un pēc tam turpināja izmēģinājuma pagarinājumu, kurā viņi saņēma anti-amiloīda zāles. Patlaban Betmena vadītā un galvenokārt Alcheimera asociācijas, GHR fonda un Nacionālo veselības institūtu (NIH) finansēta programma Knight Family Dian-TU-001 tika uzsākta 2012. gadā, lai novērtētu anti-amiloīdu zāles kā Alcheimera slimības profilaktiskas terapijas. Visiem izmēģinājuma dalībniekiem nebija līdz ļoti viegla kognitīvā pasliktināšanās, un viņi bija 15 gadu robežās no paredzamā Alcheimera slimības vecuma, sākot no ģimenes anamnēzes.

Kad pētījums tika pabeigts 2020. gadā, Betmens un kolēģi ziņoja, ka viena no zālēm - gantenerumabs, ko ražojis Roche un tā ASV meitas uzņēmums Genentech - samazināja amiloīda līmeni smadzenēs un uzlaboja dažus Alcheimera proteīnu rādītājus. Tomēr pētnieki vēl neredzēja nekādus pierādījumus par kognitīvo ieguvumu, jo grupa bez simptomiem - neatkarīgi no tā, vai viņi lietoja zāles vai placebo - nesamazinājās. Šie dažādie rezultāti asimptomātiskajā grupā pamudināja pētniekus uzsākt atklātu paplašinājumu, lai pētnieki varētu turpināt pētīt gantenerumaba ietekmi un noteikt, vai lielākas devas vai ilgāka ārstēšana var novērst vai aizkavēt kognitīvo samazināšanos.

Visi Dian-TU dalībnieki, kuriem bija augsta riska Alcheimera ģenētiskā mutācija, bija tiesīgi piedalīties pagarinājuma pētījumā neatkarīgi no tā, vai pētījuma laikā viņi bija saņēmuši gantenerumabu, citas zāles vai placebo. Tā kā visi paplašināšanas dalībnieki saņēma eksperimentālās zāles, iekšējās kontroles grupas nebija. Tā vietā pētnieki salīdzināja paplašināšanās dalībniekus ar cilvēkiem saistītā pētījumā, kas pazīstams kā Dian novērojums un kuri nebija saņēmuši ārstēšanu ar narkotikām, un ar placebo ārstētiem Dian-TU dalībniekiem, kuri neturpināja paplašināšanos.

Sākotnēji plānots uz trim gadiem, paplašināšana tika pabeigta 2023. gada vidū pēc Roche/Genentech lēmuma pārtraukt gantenerumaba izstrādi 2022. gada novembrī pēc tam, kad dati no viņu galvenajiem 3. fāzes I un II posma pētījumiem, kuros tika novērtēts ganzerumabs cilvēkiem ar agrīnu simptomātisku Alcheimera slimību, nespēja palēnināt klīnisko lejupslīdi. Vidējais pagarinājuma pētījuma dalībnieks izbeigšanas brīdī bija ārstējies 2,6 gadus.

Šīs datu kopas analīzē atklājās, ka smadzeņu amiloīda plāksnīšu noņemšana gadus pirms gaidāmajiem simptomiem aizkavēs simptomus un demences progresēšanu, lai gan rezultāti bija statistiski nozīmīgi tikai to cilvēku apakšgrupai, kuriem bija simptomi un kuri tika ārstēti visilgāk. Dalībnieku grupai, kas saņēma gantenerumabu tikai paplašināšanās laikā divus līdz trīs gadus, jo sākotnējā pētījuma laikā viņi bija saņēmuši citu medikamentu vai citu placebo, joprojām nebija novērojamas ietekmes uz kognitīvo funkciju. Visilgāk ārstētā grupa bija saņēmusi gantenerumabu vidēji astoņus gadus, kas liecina, ka pirms profilakses sākšanas var būt nepieciešama ārstēšana gadiem ilgi.

Grupā, kas tika ārstēta visilgāk, efekts bija spēcīgs: ārstēšana samazināja simptomu attīstības risku uz pusi. Šis 50% efekta lielums, kas novērots grupā, kas tika ārstēta ar gantenerumabu visilgāk, ir aprēķina rezultāts, kurā ņemts vērā ne tikai tas, cik cilvēkiem attīstījās simptomi, bet arī tas, kad simptomi parādījās katram dalībniekam salīdzinājumā ar paredzamo sākuma vecumu. Tas nozīmē, ka laika gaitā efekta lielums var mainīties. Daži dalībnieki ir paredzamajā sākuma vecumā. Jo ilgāk tie iziet bez simptomiem, jo ​​lielāks kļūst efekta apjoms. Un otrādi, dažiem, kas tagad ir veseli, var rasties simptomi, kas samazina iedarbības apjomu.

Gantenerumabs un citas anti-amiloīda zāles ir saistītas ar blakusparādību, kas pazīstama kā ar amiloīdu saistītas attēlveidošanas anomālijas vai ārija. Anomālijas ir nosakāmas smadzeņu skenēšanas laikā, un tās atspoguļo sīkus asins plankumus smadzenēs vai lokalizētu smadzeņu pietūkumu. Klīniskajos pētījumos vairums ARIA gadījumu dalībnieku nepamana (tas ir, tiem nav simptomu) un tie izzūd paši, taču mazākums ir nopietnāks un reti nāves gadījumi ir saistīti ar blakusparādību. Šajā pētījumā ARIA rādītāji bija par trešdaļu augstāki nekā sākotnējā klīniskajā pētījumā (30% pret 19%), ko pētnieki attiecina uz lielākām devām, ko izmantoja paplašināšanā. Diviem dalībniekiem attīstījās tik smaga ārija, ka viņiem vajadzēja izņemt medikamentus, un tad viņi atveseļojās. Dzīvībai bīstamu nevēlamu notikumu un nāves gadījumu nebija. Kopumā gantenerumaba drošības profils izplešanās laikā bija līdzīgs sākotnējā pētījumā un citos gantenerumaba klīniskajos pētījumos, sacīja pētnieki.

Lai atbildētu uz jautājumu par to, cik ilgi demenci var aizkavēt, noņemot amiloīdu, Washu Medicine balstītā Knight Family Dian-Tu uzsāka Knight Family Dian-tu amiloīda izņemšanu ar sākotnējo finansējumu no Alcheimera asociācijas. Kopš gantenerumaba lietošanas pārtraukšanas lielākā daļa starptautiskās atklātās paplašināšanās dalībnieku 2023. gadā saņems lekanemabu, Pārtikas un zāļu pārvaldes apstiprinātu anti-amiloīda līdzekli, lai palēninātu kognitīvo funkciju samazināšanos cilvēkiem ar Alcheimera slimības simptomiem. Dati no šī pagarinājuma izmēģinājuma posma vēl nav analizēti. Washu medicīnas pētnieki ir iesnieguši NIH dotāciju, kas, ja tā tiks apstiprināta, nodrošinātu finansējumu izmēģinājuma pabeigšanai. Šī dotācija gaida NIH pārskatīšanu.

Lai gan pētījums tika veikts tikai cilvēkiem ar ģenētiskām Alcheimera slimības formām, kas izraisa agrīnu sākšanos, Betmens un kolēģi sagaida, ka pētījuma rezultāti ietekmēs visu Alcheimera slimības formu profilakses un ārstēšanas pasākumus. Gan agrīnā, gan vēlīnā Alcheimera slimība sāk lēnām parādīties smadzenēs divas desmitgades pirms atmiņas un domāšanas problēmām. Turklāt visi pētījumu rezultāti no šīm agrīnajām Alcheimera slimības mutāciju ģimenēm ir atkārtoti Alcheimera slimības vēlīnās pētījumos.

"Ja novēloti uzsāktajiem Alcheimera slimības profilakses pētījumiem ir līdzīgi rezultāti kā Dian Tu izmēģinājumiem, drīzumā varētu būt Alcheimera profilakse plašai sabiedrībai," sacīja Betmens. "Tagad esmu ļoti optimistisks, ka šis varētu būt pirmais klīniskais pierādījums tam, kas varētu kļūt par preventīviem pasākumiem cilvēkiem, kuriem ir risks saslimt ar Alcheimera slimību. Kādu dienu mēs miljoniem aizkavēsim Alcheimera slimības sākšanos."

Kamēr gantenerumabs vairs netiek izstrādāts, citas anti-amiloīda zāles tiek pētītas kā Alcheimera slimības profilakses zāles.

"Šie aizraujošie provizoriskie atklājumi stingri norāda uz beta amiloīda līmeņa pazemināšanas potenciālo lomu Alcheimera slimības profilaksē," sacīja Maria C. Carrillo, PhD, Alcheimera asociācijas galvenā zinātnes un medicīnas darbiniece. "Alcheimera asociācija ar lielu nepacietību gaida šī patiesi bezprecedenta un revolucionārā pētījuma atkārtošanu, paplašināšanu un paplašināšanu, un mēs esam ieguldījuši ievērojamus ieguldījumus, lai nodrošinātu šo svarīgo zinātnisko jautājumu izpēti. Šādi atklājumi parāda, kāpēc ir tik svarīgi pētīt Alcheimera slimību un visas slimības, kas liedz sev augt, paplašināties un paplašināties."

Bruņinieku ģimene Dian-Tu primārās profilakses pētījumā novērtē pētāmās amiloīdu-renotiskās zāles, ko ražo Eli Lilly un Co. Tāpat kā Dian-Tu sekundārās profilakses pētījumos, primārajā profilakses pētījumā ir iekļauti ģimenes locekļi, kuriem ir dominējošās Alcheimera mutācijas, bet primārās profilakses dalībnieki ir daudz jaunāki. Pētījumā ir iekļauti cilvēki vecumā no 18 gadiem, kuru smadzenēs ir maz nosakāmas ar Alcheimera slimību saistītas molekulārās izmaiņas līdz 25 gadiem pirms paredzamās demences simptomu parādīšanās, lai noteiktu, vai agrīnu molekulāro izmaiņu apturēšana, kas izraisa simptomātisku Alcheimera slimību, var novērst slimības izplatību.

Betmens RJ, Li Y, McDade Em,et al. Ilgstošas ​​gantenerumaba terapijas drošība un efektivitāte dominējošās pārmantotās Alcheimera slimības gadījumā: atklāts daudzcentru fāzes 2/3 paplašinājums, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts Dian-TU pētījums. Lancetu neiroloģija. 2025. gada 19. marts.

Šī pētījuma DIAN-TU-001 daļa tika finansēta no Nacionālo veselības institūtu Nacionālā novecošanas institūta dotācijām (grantu numuri U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH un Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG67S un R3031AG67S R01AG053267-S2); Alcheimera asociācija; Eli Lilly and Company; SIA F. Hoffman-Laroche; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (Eli Lilly and Company pilnībā piederošs meitasuzņēmums); GHR fonds; anonīma organizācija; Cerveau Technologies; Cogstate un Signant. Dian-tu ir saņēmis finansējumu arī no Dian-tu Pharma Consortium. Gantenerumaba atklāto paplašināšanu apstiprināja Alcheimera asociācija un F. Hoffman-Laroche Ltd. atbalsta.

Par šī raksta saturu ir atbildīgi tikai autori, un tas ne vienmēr atspoguļo Nacionālo veselības institūtu (NIH) oficiālos uzskatus.

Avoti: