Experimenteel medicijn toont belofte voor het verminderen van het risico op Alzheimer-gerelateerde dementie

Experimenteel medicijn toont belofte voor het verminderen van het risico op Alzheimer-gerelateerde dementie

Een experimenteel medicijn lijkt het risico op Alzheimer-gerelateerde dementie te verminderen bij mensen die de ziekte moeten ontwikkelen als ze in de dertig, veertig of vijftig zijn, volgens de resultaten van een onderzoek uitgevoerd door de familie Knight in de Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) aan de Washington University School of Medicine in St. Louis aan de Washington University of Medicine. De resultaten suggereren dat – voor het eerst in een klinische studie – een vroege behandeling om amyloïde plaques uit de hersenen te verwijderen, vele jaren voordat de symptomen verschijnen, het begin van de ziekte van Alzheimer kan vertragen.

Het onderzoek wordt op 19 maart gepubliceerdDe Lancet Neurologie.

Aan het internationale onderzoek namen 73 mensen deel met zeldzame, erfelijke genetische mutaties die de overproductie van amyloïde in de hersenen veroorzaken en garanderen dat zij op middelbare leeftijd de ziekte van Alzheimer zullen ontwikkelen. Voor een subgroep van 22 deelnemers die aan het begin van het onderzoek geen cognitieve problemen hadden en het medicijn het langst gebruikten (gemiddeld acht jaar), verminderde de behandeling het risico op het ontwikkelen van symptomen van in wezen 100% naar ongeveer 50%. Dit blijkt uit een primaire analyse van de gegevens, ondersteund door verschillende gevoeligheidsanalyses.

Iedereen in deze studie was voorbestemd om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen, en sommigen van hen hebben dat nog niet gedaan. We weten nog niet hoe lang ze symptoomvrij zullen blijven – misschien een paar jaar of misschien tientallen jaren. Om hen de beste kans te geven om cognitief normaal te blijven, zetten we de behandeling met een ander anti-amyloïde antilichaam voort in de hoop dat ze nooit symptomen zouden ontwikkelen. Wat we wel weten is dat het mogelijk is om op zijn minst het begin van de symptomen van de ziekte van Alzheimer uit te stellen en mensen meer jaren van gezond leven te geven. “

Randall J. Bateman, MD, senior auteur, Charles F. en Joanne Knight Distinguished Professor of Neurology bij Washu Medicine

De bevindingen leveren nieuw bewijs ter ondersteuning van de zogenaamde amyloïde-hypothese van de ziekte van Alzheimer, die suggereert dat de eerste stap op weg naar dementie de opbouw van amyloïde plaques in de hersenen is en dat het verwijderen van dergelijke plaques of het blokkeren van de vorming ervan de ontwikkeling van de symptomen kan stoppen. Voor deze studie evalueerden Bateman en collega's de effecten van een experimenteel anti-amyloïde medicijn om te bepalen of het medicijn de ontwikkeling van dementie zou kunnen voorkomen.

De onderzoekspopulatie bestond uit mensen die oorspronkelijk deelnamen aan Knight Family Dian-Tu-001, 's werelds eerste onderzoek naar de preventie van Alzheimer, en vervolgens doorgingen naar een uitbreiding van het onderzoek waarin zij een anti-amyloïde medicijn kregen. Momenteel geleid door Bateman en voornamelijk gefinancierd door de Alzheimer's Association, de GHR Foundation en de National Institutes of Health (NIH), werd de Knight Family Dian-TU-001 in 2012 gelanceerd om anti-amyloïde medicijnen te evalueren als preventieve therapieën voor de ziekte van Alzheimer. Alle deelnemers aan het onderzoek vertoonden geen tot zeer milde cognitieve achteruitgang en bevonden zich binnen 15 jaar na de verwachte leeftijd waarop zij de ziekte van Alzheimer zouden krijgen, uitgaande van een familiegeschiedenis.

Toen het onderzoek in 2020 werd afgerond, meldden Bateman en collega's dat een van de medicijnen - gantenerumab, gemaakt door Roche en haar Amerikaanse dochteronderneming Genentech - de amyloïdespiegels in de hersenen verlaagde en sommige metingen van de eiwitten van Alzheimer verbeterde. De onderzoekers zagen echter nog geen enkel bewijs van cognitief voordeel, omdat de groep zonder symptomen – ongeacht of ze medicijnen of placebo gebruikten – niet achteruitging. Deze gemengde resultaten in de asymptomatische groep waren voor onderzoekers aanleiding om een ​​open-label extensie te lanceren, zodat onderzoekers de effecten van gantenerumab verder konden bestuderen en konden bepalen of hogere doses of een langere behandeling cognitieve achteruitgang kunnen voorkomen of vertragen.

Alle Dian-TU-deelnemers die drager waren van een genetische mutatie van de ziekte van Alzheimer met een hoog risico kwamen in aanmerking voor deelname aan het vervolgonderzoek, ongeacht of ze tijdens de proef gantenerumab, een ander medicijn of een placebo hadden gekregen. Omdat alle deelnemers aan de uitbreiding het experimentele medicijn kregen, was er geen interne controlegroep. In plaats daarvan vergeleken onderzoekers de deelnemers aan de expansie met mensen in een verwant onderzoek dat bekend staat als de Dian-observatie en die geen medicamenteuze behandeling hadden gekregen, en met met placebo behandelde Dian-TU-deelnemers die niet doorgingen met de expansie.

Oorspronkelijk gepland voor drie jaar, werd de uitbreiding medio 2023 voltooid na het besluit van Roche/Genentech om de ontwikkeling van gantenerumab in november 2022 stop te zetten nadat gegevens van hun cruciale Fase 3 graduate I en II-onderzoeken ter evaluatie van ganzerumab bij mensen met de vroege symptomatische ziekte van Alzheimer de klinische achteruitgang niet konden vertragen. De gemiddelde deelnemer aan het vervolgonderzoek was op het moment van beëindiging al 2,6 jaar behandeld.

Uit analyse van deze dataset bleek dat het verwijderen van amyloïde plaques in de hersenen, jaren vóór de verwachte symptomen, de symptomen en de progressie van dementie zal vertragen, hoewel de resultaten alleen statistisch significant waren voor de subgroep van mensen met de symptomen die de langste tijd werden behandeld. Bij de groep deelnemers die tijdens de uitbreiding gedurende twee tot drie jaar alleen gantenerumab kreeg omdat ze tijdens de oorspronkelijke studie een ander medicijn of een andere placebo hadden gekregen, waren er nog steeds geen waarneembare effecten op de cognitieve functie. De langst behandelde groep kreeg gantenerumab gemiddeld acht jaar lang, wat erop wijst dat een jarenlange behandeling nodig kan zijn voordat met preventie wordt begonnen.

In de groep die het langst behandeld werd, was het effect sterk: de behandeling halveerde de kans op het ontwikkelen van klachten. Deze effectgrootte van 50% die werd waargenomen bij de groep die het langst met gantenerumab werd behandeld, is het resultaat van een berekening waarbij niet alleen rekening wordt gehouden met hoeveel mensen symptomen ontwikkelden, maar ook wanneer de symptomen zich voor elke deelnemer voordeden, vergeleken met de verwachte leeftijd waarop ze begonnen. Dit betekent dat de effectgrootte in de loop van de tijd kan veranderen. Sommige deelnemers hebben de verwachte beginleeftijd. Hoe langer ze zonder symptomen blijven, hoe groter de effectgrootte wordt. Omgekeerd kunnen sommigen die nu gezond zijn, later symptomen ontwikkelen, waardoor de effectgrootte kleiner wordt.

Gantenerumab en andere anti-amyloïde geneesmiddelen zijn in verband gebracht met een bijwerking die bekend staat als amyloïde-gerelateerde beeldafwijkingen of aria. De afwijkingen zijn detecteerbaar op hersenscans en vertegenwoordigen kleine bloedvlekken in de hersenen of plaatselijke zwelling van de hersenen. In klinische onderzoeken blijven de meeste gevallen van ARIA onopgemerkt door de deelnemers (dat wil zeggen dat ze geen symptomen vertonen) en verdwijnen ze vanzelf, maar een minderheid is ernstiger en zelden worden sterfgevallen in verband gebracht met de bijwerking. In deze studie waren de ARIA-percentages een derde hoger dan in de oorspronkelijke klinische proef (30% versus 19%), wat de onderzoekers toeschrijven aan de hogere doses die bij de uitbreiding werden gebruikt. Twee deelnemers ontwikkelden een aria die zo ernstig was dat ze van de medicatie moesten afbouwen, waarna ze herstelden. Er waren geen levensbedreigende bijwerkingen en geen sterfgevallen. Over het geheel genomen was het veiligheidsprofiel van gantenerumab in de uitbreiding vergelijkbaar met dat in de oorspronkelijke studie en in andere klinische onderzoeken met gantenerumab, aldus de onderzoekers.

Om de vraag te beantwoorden hoe lang dementie kan worden uitgesteld door het verwijderen van amyloïde, lanceerde het op Washu Medicine gebaseerde Knight Family Dian-Tu Knight Family Dian-tu Amyloid Removal met initiële financiering van de Alzheimer's Association. Sinds de stopzetting van gantenerumab zullen de meeste deelnemers aan de internationale open-label uitbreiding in 2023 lecanemab krijgen, een door de Food and Drug Administration goedgekeurd anti-amyloïde medicijn, om de cognitieve achteruitgang bij mensen met symptomen van de ziekte van Alzheimer te vertragen. Gegevens uit deze fase van de uitbreidingsproef zijn nog niet geanalyseerd. Onderzoekers van Washu Medicine hebben een NIH-subsidie ​​ingediend die, indien goedgekeurd, financiering zou verschaffen om de proef te voltooien. Deze subsidie ​​is in afwachting van beoordeling door de NIH.

Hoewel de studie beperkt was tot mensen met genetische vormen van de ziekte van Alzheimer die een vroegtijdig begin veroorzaken, verwachten Bateman en collega's dat de resultaten van de studie de preventie- en behandelingsinspanningen voor alle vormen van de ziekte van Alzheimer zullen beïnvloeden. Zowel de vroege als de late ziekte van Alzheimer begint twintig jaar vóór geheugen- en denkproblemen langzaam in de hersenen te verschijnen. Bovendien zijn alle onderzoeksresultaten van deze vroege mutatiefamilies van de ziekte van Alzheimer gerepliceerd in onderzoeken naar de late ziekte van Alzheimer.

"Als de late Alzheimer-preventieonderzoeken vergelijkbare resultaten opleveren als de Dian Tu-onderzoeken, zou er binnenkort sprake kunnen zijn van Alzheimer-preventie voor de algemene bevolking," zei Bateman. "Ik ben nu erg optimistisch dat dit het eerste klinische bewijs zou kunnen zijn van wat preventieve maatregelen zouden kunnen worden voor mensen die risico lopen op de ziekte van Alzheimer. Op een dag zullen we het begin van de ziekte van Alzheimer voor miljoenen uitstellen."

Hoewel gantenerumab niet langer in ontwikkeling is, worden andere anti-amyloïde geneesmiddelen onderzocht als preventieve geneesmiddelen voor de ziekte van Alzheimer.

"Deze opwindende voorlopige bevindingen suggereren sterk de potentiële rol van het verlagen van amyloïde bèta bij de preventie van de ziekte van Alzheimer", aldus Maria C. Carrillo, PhD, hoofd wetenschap en medische zaken van de Alzheimer's Association. "De Alzheimer's Association kijkt met grote verwachting uit naar het repliceren, uitbreiden en uitbreiden van dit werkelijk ongekende en baanbrekende onderzoek, en we hebben aanzienlijk geïnvesteerd in het garanderen dat deze belangrijke wetenschappelijke vragen kunnen worden onderzocht. Ontdekkingen als deze illustreren waarom het zo belangrijk is voor onderzoek naar de ziekte van Alzheimer en alle ziekten die zichzelf ontzeggen om te groeien en zich uit te breiden en zich uit te breiden."

De Knight Family Dian-Tu evalueert de experimentele amyloïde-renotische medicijnen vervaardigd door Eli Lilly en Co. in het primaire preventieonderzoek. Net als bij de Dian-Tu Secondary Prevention Trials omvat het primaire preventieonderzoek familieleden die drager zijn van de dominante Alzheimer-mutaties, maar de deelnemers aan de primaire preventie zijn veel jonger. De proef omvat mensen van 18 jaar die weinig of geen detecteerbare aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde moleculaire veranderingen in hun hersenen hebben, tot 25 jaar vóór het verwachte begin van de symptomen van dementie, om te bepalen of het stoppen van de vroege moleculaire veranderingen die leiden tot de symptomatische ziekte van Alzheimer kan voorkomen dat de ziekte vaker voorkomt.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,et al. Veiligheid en werkzaamheid van langdurige behandeling met gantenerumab bij de dominant erfelijke ziekte van Alzheimer: een open-label uitbreiding van de multicenter fase 2/3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Dian-TU-studie. De Lancet Neurologie. 19 maart 2025.

Het DIAN-TU-001-gedeelte van deze studie werd gefinancierd met subsidies van het National Institute on Aging van de National Institutes of Health (subsidienummers U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH en Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG053267, R01AG053267-S1 en R01AG053267-S2); de Alzheimer Vereniging; Eli Lilly en Bedrijf; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthousiaste Radiopharmaceuticals (een volledige dochteronderneming van Eli Lilly and Company); Stichting GHR; een anonieme organisatie; Cerveau-technologieën; Cogstate en Signant. De Dian-tu heeft ook financiering ontvangen van het Dian-tu Pharma Consortium. De open-label uitbreiding van gantenerumab werd goedgekeurd door de Alzheimer Association en F. Hoffman-Laroche Ltd. ondersteunt.

De inhoud van dit artikel valt uitsluitend onder de verantwoordelijkheid van de auteurs en vertegenwoordigt niet noodzakelijkerwijs de officiële standpunten van de National Institutes of Health (NIH).

Bronnen: