Eksperimentelt medikament viser løfte for å redusere risikoen for Alzheimers-relatert demens

Eksperimentelt medikament viser løfte for å redusere risikoen for Alzheimers-relatert demens

Et eksperimentelt medikament ser ut til å redusere risikoen for Alzheimers-relatert demens hos personer som må utvikle sykdommen i 30-, 40- eller 50-årene, ifølge resultatene av en studie utført av familien Knight i Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) ved Washington University School of Medicine i St. Louis ved Washington University of Medicine. Resultatene tyder på at - for første gang i en klinisk studie - tidlig behandling for å fjerne amyloidplakk fra hjernen mange år før symptomene oppstår kan forsinke utbruddet av Alzheimers demens.

Studien publiseres 19. marsThe Lancet Neurology.

Den internasjonale studien inkluderte 73 personer med sjeldne, arvelige genetiske mutasjoner som forårsaker overproduksjon av amyloid i hjernen og garanterer at de vil utvikle Alzheimers sykdom i middelalderen. For en undergruppe på 22 deltakere som ikke hadde kognitive problemer ved starten av studien og som var på stoffet i lengst tid – i gjennomsnitt åtte år – reduserte behandlingen risikoen for å utvikle symptomer fra i hovedsak 100 % til omtrent 50 %. Dette kommer frem av en primær analyse av dataene, støttet av flere sensitivitetsanalyser.

Alle i denne studien var bestemt til å utvikle Alzheimers sykdom, og noen av dem har ikke ennå. Vi vet ennå ikke hvor lenge de vil forbli symptomfrie - kanskje noen år eller kanskje tiår. For å gi dem den beste muligheten til å forbli kognitivt normale, fortsatte vi behandlingen med et annet anti-amyloid antistoff i håp om at de aldri ville utvikle symptomer. Det vi vet er at det er mulig å i det minste utsette symptomene på Alzheimers sykdom og gi folk flere år med sunne liv. "

Randall J. Bateman, MD, seniorforfatter, Charles F. og Joanne Knight Utmerket professor i nevrologi ved Washu Medicine

Funnene gir nye bevis for å støtte den såkalte amyloidhypotesen om Alzheimers sykdom, som antyder at det første skrittet på veien mot demens er oppbygging av amyloidplakk i hjernen og at fjerning av slike plakk eller blokkering av dannelsen av dem kan stoppe symptomene i å utvikle seg. For denne studien evaluerte Bateman og kollegaer effekten av et eksperimentelt anti-amyloid medikament for å avgjøre om stoffet kunne forhindre utviklingen av demens.

Studiepopulasjonen besto av personer som opprinnelig meldte seg inn i Knight Family Dian-Tu-001, verdens første Alzheimers forebyggingsforsøk, og deretter fortsatte inn i en forlengelse av studien der de mottok et anti-amyloid medikament. For tiden ledet av Bateman og finansiert primært av Alzheimers Association, GHR Foundation og National Institutes of Health (NIH), ble Knight Family Dian-TU-001 lansert i 2012 for å evaluere anti-amyloidmedisiner som forebyggende terapier for Alzheimers sykdom. Alle deltakerne i studien hadde ingen til veldig mild kognitiv svikt og var innenfor 15 år etter forventet alder av Alzheimers sykdom ut fra en familiehistorie.

Da studien ble fullført i 2020, rapporterte Bateman og kolleger at et av stoffene - gantenerumab, laget av Roche og dets amerikanske datterselskap Genentech - reduserte amyloidnivåer i hjernen og forbedret noen mål på Alzheimers proteiner. Forskerne så imidlertid ingen bevis på kognitiv fordel ennå, da gruppen uten symptomer – uavhengig av om de tok medikamenter eller placebo – ikke gikk ned. Disse blandede resultatene i den asymptomatiske gruppen fikk etterforskerne til å lansere en åpen utvidelse slik at forskere kunne studere effekten av gantenerumab videre og avgjøre om høyere doser eller lengre behandling kan forhindre eller forsinke kognitiv nedgang.

Alle Dian-TU-deltakere som bar en høyrisiko Alzheimers genetisk mutasjon var kvalifisert til å delta i forlengelsesstudien, uavhengig av om de hadde fått gantenerumab, et annet medikament eller placebo under studien. Fordi alle deltakerne i utvidelsen fikk det eksperimentelle stoffet, var det ingen internkontrollgruppe. I stedet sammenlignet forskerne utvidelsesdeltakerne med personer i en relatert studie kjent som Dian-observasjonen som ikke hadde mottatt medikamentell behandling og med placebobehandlede Dian-TU-deltakere som ikke fortsatte inn i utvidelsen.

Opprinnelig planlagt for tre år, ble utvidelsen fullført i midten av 2023 etter Roche/Genentechs beslutning om å avbryte utviklingen av gantenerumab i november 2022 etter at data fra deres sentrale fase 3 graduate I og II-studier som evaluerte ganzerumab hos personer med tidlig symptomatisk Alzheimers sykdom ikke klarte å bremse den kliniske nedgangen. Gjennomsnittlig deltaker i forlengelsesstudien hadde vært behandlet i 2,6 år ved avslutningstidspunktet.

Analyse av dette datasettet fant at fjerning av hjerneamyloidplakk år før forventede symptomer vil forsinke symptomer og demensprogresjon, selv om resultatene kun var statistisk signifikante for undergruppen av personer med symptomene og behandlet i lengst tid. For gruppen av deltakere som fikk gantenerumab kun under utvidelsen i to til tre år fordi de hadde fått et annet medikament eller en annen placebo under den opprinnelige studien, var det fortsatt ingen observerbare effekter på kognitiv funksjon. Den lengst behandlede gruppen hadde fått gantenerumab i gjennomsnitt åtte år, noe som tyder på at år med behandling kan være nødvendig før man starter forebygging.

I gruppen som ble behandlet lengst var effekten sterk: Behandling reduserte risikoen for å utvikle symptomer med halvparten. Denne effektstørrelsen på 50 % som ble observert i gruppen som ble behandlet med gantenerumab i lengst tid, er resultatet av en beregning som ikke bare tar hensyn til hvor mange mennesker som utviklet symptomer, men også når symptomene dukket opp for hver deltaker sammenlignet med forventet debutalder. Dette betyr at effektstørrelsen kan endre seg over tid. Noen av deltakerne er i forventet begynnelsesalder. Jo lenger de går uten symptomer, jo større blir effektstørrelsen. Omvendt kan noen som nå er friske utvikle symptomer på veien, noe som reduserer effektstørrelsen.

Gantenerumab og andre anti-amyloidmedisiner har blitt assosiert med en bivirkning kjent som amyloid-relaterte avbildningsavvik, eller aria. Unormalitetene kan påvises på hjerneskanninger og representerer bittesmå blodflekker i hjernen eller lokalisert hevelse i hjernen. I kliniske studier går de fleste tilfeller av ARIA ubemerket av deltakerne (det vil si at de ikke viser symptomer) og går over av seg selv, men et mindretall er mer alvorlige og sjelden er dødsfall forbundet med bivirkningen. I denne studien var ARIA-ratene en tredjedel høyere enn i den opprinnelige kliniske studien (30 % mot 19 %), noe forskerne tilskriver de høyere dosene som ble brukt i utvidelsen. To deltakere utviklet en arie så alvorlig at de måtte tas av medisinen, og da ble de friske. Det var ingen livstruende bivirkninger og ingen dødsfall. Samlet sett var sikkerhetsprofilen til gantenerumab i utvidelsen lik den i den opprinnelige studien og i andre kliniske studier av gantenerumab, sa forskerne.

For å svare på spørsmålet om hvor lenge demens kan utsettes ved å fjerne amyloid, lanserte Washu Medicine-baserte Knight Family Dian-Tu Knight Family Dian-tu Amyloid Removal med initial finansiering fra Alzheimers Association. Siden gantenerumab har blitt avviklet, vil de fleste deltakerne i den internasjonale åpne utvidelsen motta lecanemab, et Food and Drug Administration-godkjent anti-amyloid medikament, i 2023 for å bremse kognitiv nedgang hos personer med symptomer på Alzheimers sykdom. Data fra denne fasen av utvidelsesforsøket er ennå ikke analysert. Forskere fra Washu Medicine har sendt inn et NIH-stipend som, hvis det blir godkjent, vil gi midler til å fullføre forsøket. Dette tilskuddet venter på NIH-gjennomgang.

Mens studien var begrenset til personer med genetiske former for Alzheimers sykdom som forårsaker tidlig debut, forventer Bateman og kolleger at studiens resultater vil påvirke forebygging og behandlingsinnsats for alle former for Alzheimers sykdom. Både tidlig og sen Alzheimers sykdom begynner sakte å dukke opp i hjernen to tiår før hukommelses- og tankeproblemer. I tillegg har alle studieresultater fra disse tidlige mutasjonsfamiliene for Alzheimers sykdom blitt replikert i sene Alzheimers sykdomsforsøk.

"Hvis de sent-debuterte Alzheimer-forebyggende forsøkene har lignende resultater som Dian Tu-studiene, kan det snart være Alzheimers forebygging for den generelle befolkningen," sa Bateman. "Jeg er veldig optimistisk nå at dette kan være det første kliniske beviset på hva som kan bli forebyggende tiltak for mennesker med risiko for Alzheimers sykdom. En dag vil vi utsette utbruddet av Alzheimers sykdom for millioner."

Mens gantenerumab ikke lenger er i utvikling, studeres andre anti-amyloidmedisiner som forebyggende legemidler mot Alzheimers.

"Disse spennende foreløpige funnene tyder sterkt på den potensielle rollen til å senke amyloid beta i forebyggingen av Alzheimers sykdom," sa Maria C. Carrillo, PhD, sjef for vitenskapssjef i Alzheimers Association og medisinske anliggender. "Alzheimersforeningen ser med stor forventning frem til å replikere, utvide og utvide denne virkelig enestående og banebrytende forskningen, og vi har gjort en betydelig investering for å sikre at disse viktige vitenskapelige spørsmålene kan undersøkes. Oppdagelser som disse illustrerer hvorfor det er så viktig for forskning på Alzheimers og alle sykdommer som nekter seg selv å vokse og utvide og utvide seg."

Ridderfamilien Dian-Tu evaluerer amyloid-renotiske medisiner produsert av Eli Lilly og Co. i den primære forebyggingsstudien. Som med Dian-Tu sekundære forebyggingsforsøk, inkluderer den primære forebyggingsforsøket familiemedlemmer som bærer de dominerende Alzheimers-mutasjonene, men deltakerne i primærforebygging er mye yngre. Forsøket inkluderer personer i alderen 18 år som har få eller ingen påvisbare Alzheimers-relaterte molekylære forandringer i hjernen, opptil 25 år før forventet utbrudd av demenssymptomer, for å avgjøre om det å stoppe de tidlige molekylære endringene som fører til symptomatisk Alzheimers sykdom kan forhindre at sykdommen blir mer utbredt.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,et al. Sikkerhet og effekt av langtidsbehandling med gantenerumab ved dominant arvelig Alzheimers sykdom: en åpen utvidelse av multisenter fase 2/3, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert Dian-TU studie. The Lancet Neurology. 19. mars 2025.

DIAN-TU-001-delen av denne studien ble finansiert av tilskudd fra National Institutes of Health's National Institute on Aging (tilskuddsnummer U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH and Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R007AG0562AG og R007AG0567AG og R01AG042791 R01AG053267-S2); Alzheimerforeningen; Eli Lilly og Company; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (et heleid datterselskap av Eli Lilly and Company); GHR Foundation; en anonym organisasjon; Cerveau Technologies; Cogstate og Signant. Dian-tu har også mottatt finansiering fra Dian-tu Pharma Consortium. Den åpne utvidelsen av gantenerumab ble godkjent av Alzheimerforeningen og F. Hoffman-Laroche Ltd. støtter.

Innholdet i denne artikkelen er utelukkende forfatternes ansvar og representerer ikke nødvendigvis de offisielle synspunktene til National Institutes of Health (NIH).

Kilder: